Noves metodologies sintètiques per a inhibidors de tirosina-cinases en càncer de pàncrees

L’adenocarcinoma ductal de pàncrees (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) és un dels tipus de càncer més agressius que existeix i és la quarta causa de mortalitat d’aquestes malalties, ja que, encara que no sigui molt freqüent, el temps de supervivència dels pacients és molt baix, per no presentar símptomes fins als darrers estadis i desenvolupar metàstasi amb facilitat, pel que, quan es detecta, el pronòstic és molt dolent. A més, els actuals medicaments per combatre’l són poc eficaços i de caràcter pal·liatiu.

Actualment, existeixen nous fàrmacs de tipus inhibidors de tirosina-cinasa, però encara ineficients, ja que són massa selectius en les múltiples dianes existents, ja que, quan una tirosina-cinasa es veu inhibida, d’altres responen sobre expressant-se per contrarestar la manca de la primera, provocant creixements descontrolats. Per aquest motiu, sembla necessària la cerca de potencials inhibidors TKI multidiana contra el PDAC.

Els investigadors del Grup de Química Farmacèutica (GQF) d’IQS School of Engineering, són experts en la cerca i desenvolupament, tant des del vessant computacional com de les rutes sintètiques, d’inhibidors de tirosina-quinases (TKIs), basades en estructures de pirido[2,3‑d]pirimidines, una família de compostos de gran interès per la seva similitud amb les bases nitrogenades que es troben a l’ADN, l’ARN o nucleòtids com l’ATP.

És en aquest context on el Dr. Claudi de Rocafiguera Viladecans va realitzar la seva tesi doctoral sota el títol Desenvolupament de noves metodologies per a la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones amb capacitat inhibidora de tirosina-cinases en el càncer de pàncrees. La tesi ha estat realitzada al Departament de Química Orgànica i Farmacèutica d’IQS, sota la direcció del Dr. José I. Borrell Bilbao i del Dr. Raimon Puig de la Bellacasa Cazorla, amb l’objectiu principal de trobar un inhibidor multidiana per al PDAC.

Nova estratègia sintètica d’obtenció de pirido[2,3-d]pirimidines

En primer lloc, a la seva tesi el Dr. de Rocafiguera ha establert una ruta millorada de síntesi general de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones, mitjançant la introducció de substituents halogenats en posicions concretes de l’estructura general, amb l’objectiu de poder decorar-les ortogonalment en les etapes finals, introduint els substituents desitjats que permetin una millor interacció amb les dianes terapèutiques. D’aquesta forma, és possible disposar d’una estratègia metodològica general que permeti accedir als sistemes amb activitat biològica de manera més ràpida evitant haver de fer una síntesi de novo per a cada producte.

Per altra banda, les pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones no substituïdes a la posició lactàmica presenten en general una baixa solubilitat per formació d’interaccions DADA-ADAD (D = donador, A = acceptor) de pont d’hidrogen. Per tal de facilitar la seva solubilitat i afavorir les posteriors reaccions, es va dur a terme l’obtenció de sistemes N8-alquilats, protegits amb diversos grups fotolàbils, els quals són fàcilment eliminables en la darrera etapa de síntesi, permetent així recuperar de nou la posició N8 lliure i facilitant la bona activitat biològica del sistema com a punt d’interacció amb la proteïna.

Durant els assajos d’eliminació dels grups fotolàbils, es va observar, a més, una fotodeshidrogenació de l’enllaç C5-C6 de l’estructura piridopirimidínica, reacció per a la qual no existeix cap metodologia general descrita i que en aquesta recerca ha estat aconseguida sota condicions de reacció suaus. En col·laboració amb el grup dels Drs. José Vidal i Vega Lloveras de l’Institut de Ciències de Materials de Barcelona – ICMAB / CSIC, s’ha estudiat l’àmbit de validesa d’aquesta reacció i s’ha proposat un mecanisme per aquesta reacció de fotodeshidrogenació, mitjançant la tècnica de Ressonància Paramagnètica Electrònica – RPE, mecanisme que passa per un radical amb una estabilitat de més d’un mes i sense necessitat de la presència d’un fotosensibilitzador, dues característiques no gens habituals.

Avaluació de l’activitat biològica

Finalment, primerament amb els serveis de l’empresa Reaction Biology (assaig enzimàtic) i posteriorment mitjançant assajos cel·lulars en col·laboració amb el Dr. Carlos Semino del GQF, es van realitzar els assajos d’avaluació de l’activitat biològica dels productes sintetitzats en aquesta recerca, buscant entre tots ells possibles inhibidors TKI multidiana. Un d’aquests productes – l’anomenat ‘IQS 080’ – ha estat seleccionat i es troba actualment en fase de prova de concepte.

En definitiva, la tesi del Dr. de Rocafiguera ha establert una ruta sintètica que a partir d’un intermedi común facilita futures síntesis de pirido[2,3-d]pirimidines, descobrint i establint el mecanisme d’una nova reacció de fotodeshidrogenació en les posicions C5 i C6 de l’estructura, i identificant finalment un candidat a inhibidor multidiana contra el PDAC. Aquesta recerca continua amb el projecte PreClinIQS080 (Estudi Preclínic Inicial de IQS080, un candidat a fàrmac contra el càncer de pàncreas), també amb finançament del Ministerio de Ciencia e Innovación – Proyectos I+D+i Pruebas de Concepto 2022 PDC2022-133188-I00.

Publicació relacionada

Claudi de Rocafiguera et al, A captured room temperature stable Wheland intermediate as a key structure for the orthogonal decoration of 4-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones, Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 9810-9815. Va ser portada del volum corresponent.

Aquesta tesi ha estat realitzada dins del projecte PANCTKI (Nous inhibidors multidiana en teràpia de càncer de pàncrees), amb finançament del Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación, en el Pla Nacional Retos de la Sociedad RTI 2018-096455-B-100.