INONALIVE (Nanopartículas con donadores de óxido nítrico en terapia cirrosis hepática)

Desarrollo de tratamientos selectivos y complementarios para la enfermedad hepática crónica: 1) Nanopartículas de poly-beta-amino ésteres (PBAE) conjugadas con RNA de interferencia; 2) Nanopartículas de carbono grafito con una direccionalidad inherente hacia macrófagos inflamatorios  y 3) Nanopartículas PBAE conjugadas con donadores de óxido nítrico (NO) 

Las enfermedades hepáticas se han convertido en un grave problema de salud en Occidente, siendo Europa el continente con una mayorincidencia. Las principales causas de estas patologías son las infecciones crónicas por los virus de la hepatitis B o C, el alcoholismo y laesteatohepatitis; todas ellas en alza a nivel mundial. El daño hepático crónico conduce al desarrollo de fibrosis hepática e hipertensiónportal, condiciones fisipatológicas que pueden derivar en patologías más severas como la cirrosis, el carcinoma hepatocelular, lacirculación hipercinética y la ascitis. En concreto, la fibrosis es un proceso muy dinámico de remodelado de la matriz extracelularcaracterizado por una deposición progresiva y abundante de fibras de colágeno. Durante la fibrogénesis, distintos tipos celulares interactúan para contener la lesión hepática. Los hepatocitos dañados reclutan células inflamatorias como son los macrófagos y ambosenvían señales de activación a las células hepáticas estrelladas (HSC) cercanas para estimular la síntesis de matriz extracelular. A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la enfermedad hepática, todavía no existent terapias efectivas que frenen su progresión. Por esta razón, en el presente proyecto proponemos la utilización de nanopartícules funcionalizadas, terapia génica y donadores de óxido nítrico (NO) capaces de modular los responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad hepática. Estudios preliminares de nuestro grupo, indican que la inhibición de PTTG1 y el cambio de fenotipo de macrófagos inflamatorios M1 a anti-inflamatorios M2 pueden disminuir la fibrosis hepática en diferentes modelos animales. Por otra parte, hemos descrito previamente que la producción de NO está disminuida en el hígado, pero aumentada en la red vascular periférica en la enfermedad hepática avanzada. Por tanto, una liberación selectiva de NO en el hígado cirrótico podría disminuir la hipertensión portal sin agravar la vasodilatación sistémica de los pacientes con cirrosis. En este escenario, nuestro objetivo es diseñar y evaluar tres tratamientos selectivos y complementarios para la enfermedad hepática crónica: 1) Nanopartículas de poly-beta-amino ésteres (PBAE) conjugadas con RNA de interferencia (siRNA) para PTTG1 dirigidas a célulashepáticas; 2) Nanopartículas de carbono grafito con una direccionalidad inherente hacia macrófagos inflamatorios y funcionalizadas para sobreexpresar el gen Nrdp1 y promover el cambio de fenotipo M1 a M2; y 3) Nanopartículas PBAE conjugadas con donadores de NO para disminuir la vasoconstricción del endotelio hepático en cirrosis. Se analizaran los efectos inducidos por estas nanoterapias en la fibrosis, la hemodinámica, la regeneración, el infiltrado celular y las vías de señalización inflamatorias en modelos experimentales de fibrosis hepática (rata o ratón). También se investigaran su efecto en líneas celulares hepáticas humanas (hepatocitos, cèl·lules endoteliales, HSC y macrófagos) y en sistemas ex vivo de hígado humano cirrótico. Por lo tanto, el objetivo principal del proyecto es diseñar terapias complementarias utilizando nanomateriales biocompatibles con excelente potencial para ser aplicados para el tratamiento de enfermedades hepáticas en seres humanos.