PANCTKI (Nuevos inhibidores multidiana en terapia del cancer de pancreas)

Uno de los cánceres más agresivos es el adenocarcinoma pancreático ductal (PDAC), con pacientes que a menudo presentan la enfermedad con invasión local o metástasis. En particular, PDAC es la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer, a pesar de que representa menos del 2% de las causas del cáncer.

Cada año, aproximadamente, 90.000 personas en Europa son diagnosticadas con cáncer de páncreas. En 2016 más de 50.000 personas en EE.UU. fueron diagnosticados y más de 40.000 murieron a causa de la enfermedad, el 70% de ellos durante el primer año de tratamiento. El mal pronóstico para el PDAC se puede explicar por su naturaleza asintomática en las primeras etapas, la falta de herramientas sensibles de diagnóstico y alto potencial metastásico.

Actualmente, gemcitabina (Gemzar) está indicada como agente único en el tratamiento de pacientes con PDAC metastásico. Esta molécula es un análogo de nucleósido y no tiene actividad per se, es un profármaco que requiere la captación celular y la fosforilación intracelular. En 2005, erlotinib (Tarceva) un inhibidor de tirosina quinasas (TKI), fue aprobado por la FDA en combinación con gemcitabina para el tratamiento de pacientes con PDAC avanzado, inoperable o metastásico.

De entre los receptores implicados en PDAC algunas tirosina quinasas (RTK) han emergido como dianas importantes: EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico, la diana de erlotinib), VEGFR (receptores del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGFR-1 y VEGFR-2), PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y IGFR (factor de crecimiento insulínico). Este hecho ha atraído el interés de los investigadores por los inhibidores de TKI.

El diseño de TKIs se ha basado tradicionalmente en el paradigma de inhibir una sola diana terapéutica, considerando la inhibición múltiple como un efecto indeseable (inhibidores promiscuos). Sin embargo, los nuevos conocimientos sobre las vías metabólicas relacionadas con el cáncer han demostrado su complejidad y arrojan luz sobre los mecanismos de resistencia a los medicamentos, debido a las comunicaciones cruzadas o la regulación positiva de las vías secundarias, lo que demuestra la necesidad de TKI multi-diana.

Las pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas adecuadamente sustituidas son inhibidores multi-diana de TK. Nuestro grupo ha encontrado un inhibidor que actúa sobre algunas de las quinasas más relevantes implicadas en PDAC y que produce efectos similares en la viabilidad celular a la gemcitabina en cultivos 2D sin tener el mismo nivel de toxicidad contra las células estromales normales.

Proponemos en este proyecto el desarrollo de TKI multi-diana (dual o incluso ternaria), basados en tales heterociclos privilegiados, dirigidos a los principales receptores de tirosina quinasa implicados en el cáncer de páncreas (EGFR, VEGFR2, FGFR2, PDGFR e IGFR1), como posible fármaco candidatos para el tratamiento de PDAC usando un enfoque combinado de evaluación in vitro 2D y 3D e in vivo preclínico avanzado mediante Orthoxenografts derivados de pacientes.

En consecuencia, los principales objetivos de este proyecto son:

1) Diseñar computacionalmente nuevos TKIs multi-diana de quinasas involucradas en el cáncer de páncreas.

2) Sintetizar TKIs multi-diana como fármacos candidatos para el tratamiento del cáncer de páncreas.

3) Evaluar los candidatos in vitro (2D y 3D) y realizar estudios in vivo de candidatos seleccionados usando orthoxenografts preclínicos avanzados