Predicció i avaluació de propietats ADME de nous inhibidors de tirosina cinasa

El Grup de Química Farmacéutica (GQF) d’IQS School of Engineering treballa en una línia de recerca de disseny i obtenció de derivats pirido[2,3-d]pirimidínics com a inhibidors potencials de tirosina cinases implicades en diversos tipus de càncer. Un dels objectius del grup està centrat en el càncer de pàncrees, un dels més agressius que es coneixen, a causa de la seva naturalesa asimptomàtica en les etapes inicials de la malaltia i manifestació en les seves etapes avançades. El microentorn ric en col·lagen i la seva elevada capacitat metastàtica fan d’aquest tipus de càncer una malaltia de difícil tractament. Actualment, la gemcitabina és el medicament de referència contra el càncer de pàncrees, especialment per aquells casos que presenten metàstasi, el qual actua inhibint el cicle cel·lular de les cadenes d’ADN. L’alternativa és un tractament mitjançant la inhibició dels receptors de membrana tirosina cinasa, encarregats de regular funcions cel·lulars com la proliferació, l’homeòstasi, l’angiogènesi, la quimiotaxi, la diferenciació o la mort cel·lular. Un exemple de fàrmac per aquest tipus de tractament és l’erlotinib, un inhibidor de tirosina cinasa del receptor EGFR i que va ser aprovat pel tractament del càncer de pàncrees metastàtic per la FDA l’any 2005 i per la EMA l’any 2007. El GQF ha liderat el projecte PANCTKI (Retos 2018-2021), amb l’objectiu de dissenyar, sintetitzar i realitzar l’avaluació biològica de nous inhibidors de tirosina cinasa multidiana en la teràpia contra el càncer de pàncrees.

És en aquest entorn on la Dra. Júlia Dulsat Mas va dur a terme la seva tesi doctoral en el Grup de Química Farmacéutica d’IQS, sota el títol Predicció i avaluació de propietats ADME de pirido[2,3-d]pirimidines com a inhibidors de tirosina cinasa pel tractament del càncer de pàncrees. La tesi ha estat dirigida pel professor Dr. José I. Borrell Bilbao.

Optimització d’estructures inhibidores de tirosina cinasa multidiana

Per tal d’arribar a comercialitzar un compost, a més de tenir una bona activitat farmacològica, aquest ha de ser eficaç, segur pels pacients i amb un perfil farmacocinètic favorable segons les característiques i propietats desitjades. La meitat dels fracassos terapèutics es deuen a motius aliens a l’activitat farmacològica. Per tant, la recerca de la Dra. Dulsat va estar centrada en l’ús de les propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques com a eina de cribratge i punt de partida per a l’optimització d’estructures químiques de compostos multidiana contra el càncer de pàncrees.

En primer lloc, en aquesta tesi s’han implementat eines i metodologies per a la caracterització dels compostos i l’avaluació de les seves propietats fisicoquímiques i farmacocinètiques, des d’un punt de vista predictiu i experimental. En l’àmbit predictiu, es va caracteritzat un conjunt de compostos mitjançant l’ús de plataformes de predicció en línia, disponibles per entorns acadèmics i de recerca. Experimentalment, es van determinat propietats fisicoquímiques (com la solubilitat, el logP i el pKa), la permeabilitat i també el metabolisme. Aquest últim va resultar ser un factor crític per l’activitat de l’IQS016, un dels compostos amb propietats d’inhibició de tirosina cinases sintetitzat prèviament al GQF.

Per aquesta raó, la Dra. Dulsat va estudiar en més profunditat aquest compost IQS016, seguint una estratègia química (per oxidació biomimètica) i biològica, a través de la incubació amb microsomes. En aquesta avaluació, es va recopilar informació sobre l’estabilitat metabòlica, els punts de metabolisme i la identitat dels metabòlits per, en una segona part, proposar i sintetitzar estructures anàlogues a IQS016 que milloraven la seva estabilitat metabòlica i, per tant, els feien millors candidats a convertir-se finalment en fàrmacs en aquestes teràpies.

La recerca de la Dra. Dulsat va culminar amb la selecció d’un dels compostos derivats de l’IQS016 dissenyats en aquesta tesi, l’IQS080, per ser sotmès a una prova de concepte –  PRECLINIQS080 (Prueba de Concepto (2022-2024): Early Preclinical Studies of IQS080, a Drug Candidate against Pancreatic Cancer, PDC2022-133188-I00) – i avaluar la seva activitat com a potencial inhibidor multidiana dirigit a tirosina cinases implicades en el càncer de pàncrees.

Publicació relacionada

Júlia Dulsat, Blanca López-Nieto, Roger Estrada-Tejedor, José I. Borrell, Evaluation of Free Online ADMET Tools for Academic or Small Biotech Environments, Molecules 2023, 28(2), 776.

Aquesta tesi ha estat realitzada dins del projecte PANCTKI – Dual Tyrosine Kinase Inhibitors in Pancreatic Cancer: Virtual Screening, Synthesis, in vitro (2D and 3D) and in vivo Biological Testing, amb finançament del Ministerio de Ciencia e Innovacion- Agencia Estatal de Investigación del Pla Nacional Reptes de la Societat (2028-2021) RTI 2018-096455-B-100