Noves substàncies psicoactives i predicció dels seus efectes

Les substàncies psicoactives han estat consumides des de fa milers d’anys pels éssers humans per motius espirituals, medicinals, de plaer, productivitat o socials. Amb l’evolució de la química orgànica, els químics van poder identificar l’estructura molecular d’aquests compostos i manipular-la per crear substàncies noves. Aquestes noves molècules es coneixen com a Noves Substàncies Psicoactives (NSP), uns compostos molt populars que mimetitzen l’efecte de compostos ja considerats il·lícits, i sobre les quals la Unió Europea ha posat en marxa un pla d’acció per tal de controlar-les.

Entre les NSP, un dels grups de compostos més populars són les catinones sintètiques, compostos ß-cetònics amfetamínics que, per la seva similitud química amb altres psicoestimulants, produeixen propietats gratificants similars. Són de recent aparició en el mercat de drogues il·lícites, per la qual cosa es disposa de poca informació sobre els seus efectes farmacològics. D’aquí que sigui important disposar d’estudis de relació estructura-activitat (REA) per poder establir correlacions entre les estructures químiques amb efectes concrets, més quan les modificacions constants de l’estructura química provoquen l’aparició de noves catinones sintètiques a un ritme sense precedents.

En aquest context, la Dra. Núria Nadal Gratacós va realitzar la seva tesi doctoral sota el títol ‘Síntesi i relacions estructura-activitat de noves substàncies psicoactives. Paper de les substitucions a l’anell, del grup amino terminal i de la longitud de la cadena lateral en el perfil farmacològic de noves catinones sintètiques’, que ha estat codirigida pel Dr. Xavier Berzosa Rodriguez, del Departament d’Enginyeria Química i Ciència de Materials d’IQS School of Engineering, i el Dr. Raül López Arnau, del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica de la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona.

Relacions entre diferents catinones sintétiques i la seva activitat

Per tal d’establir les relacions estructura-activitat desitjades, en primer lloc, la Dra. Nadal va obtenir i caracteritzar disset catinones sintètiques, agrupades en tres famílies en funció dels substituents del grup amino i de l’anell aromàtic, i de la longitud de la cadena alifàtica lateral.

Posteriorment, es varen estudiar els mecanismes d’acció – in vitro i in silico – i els efectes sobre el comportament – propietats psicoestimulants, propietats similars a l’ansietat i propietats gratificants – de les tres famílies sintetitzades, demostrant que les catinones substituïdes amb N-etil tenen una potència més gran en la inhibició del transportador de dopamina (DAT) que els seus anàlegs N-metil. A més a més, la presència de substitucions aríliques va augmentar la potència en la inhibició del transportador de serotonina (SERT). Algunes de les catinones estudiades han mostrat també propietats híbrides, actuant com a bloquejadors del DAT i alliberadores de serotonina. També es van observar diferents efectes en funció de la posició dels substituents a l’anell aromàtic. Pel que fa a la longitud de la cadena lateral alifàtica, l’allargament d’aquesta també va provocar un augment de la neurotoxicitat in vitro.

La majoria de les catinones són capaces d’induir recompensa a dosis baixes, cosa que indica una alta probabilitat d’abús, el que concorda amb els elevats ratis DAT/SERT observats in vitro. S’han observat efectes de tipus ansiogènic després de l’administració aguda de 10 o 30 mg/kg per a la majoria de les α-pirrolidinovalerofenones i derivats de l’N-etil-hexedrona (NEH) estudiats, la qual cosa dóna suport a la hipòtesi que els mecanismes dopaminèrgics estan implicats en alguns aspectes de l’ansietat.

Finalment, la Dra. Nadal va estudiar la capacitat d’algunes catinones per induir neuroplasticitat, així com l’activació de certes àrees cerebrals implicades en els efectes psicoestimulants i de recompensa, mitjançant estudis in vivo.

En definitiva, la tesi de la Dra. Nadal aporta nous coneixements sobre els efectes de noves catinones sintètiques que han aparegut recentment al mercat de les drogues il·lícites, i ajuda a predir els efectes de les catinones sintètiques que podrien aparèixer en un futur pròxim.

Una part dels resultats d’aquesta tesi doctoral han estat enviats a les autoritats sanitàries i legals corresponents: European Monitoring Center of Drugs and Drug Abuse (EMCDDA); Plan Nacional sobre Drogas, a fi d’aportar evidències científiques per a la catalogació d’aquestes substàncies com a substàncies controlades i elevar el nivell d’alerta necessari a causa del seu potencial addictiu, neurotòxic i psicoestimulant.

Els estudis estructura-activitat es van dur a terme en col·laboració amb el Center for Psychology and Pharmacology i el Center for Addiction Research and Science de la Medical University of Vienna.

Publicacions relacionades

Nadal-Gratacos et al, Structure–Activity Relationship of Novel Second-Generation Synthetic Cathinones: Mechanism of Action, Locomotion, Reward, and Immediate-Early Genes, Front. Pharmacol. 2021, vol. 12.

Nadal-Gratacos et al, Neuropsychopharmacology of Emerging Drugs of Abuse: meta- and para-Halogen-Ring-Substituted α-PVP (“flakka”) Derivatives, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(4), 2226 .

Nadal-Gratacos et al, Structure–Activity Relationship of N-Ethyl-Hexedrone Analogues: Role of the α-Carbon Side-Chain Length in the Mechanism of Action, Cytotoxicity, and Behavioral Effects in Mice, ACS Chem. Neurosci. 2023, 14, 4, 787–799.

Aquesta tesi forma part del projecte europeu NextGenPS, finançat per el programa de Justicia de la Comissió Europea. Ha rebut finançament del Ministerio de Economia y Competitividad, del Ministerio de Ciencia e Innovacion / Agencia Estatal de Investigación, del Plan Nacional sobre Drogas i de la Generalitat de Catalunya.