Noves estratègies per generar proteïnes per teràpies de precisió

L’ús de proteïnes com a teràpia, incloent-hi anticossos i citocines, ha anat en constant augment en les darreres tres dècades. Malgrat l’èxit de les bioteràpies en el tractament de diferents malalties, sovint són associades amb efectes secundaris que limiten la dosi. Per aquest motiu, existeix una tendència creixent encaminada al control de l’activitat bioterapèutica amb estímuls interns o externs. L’activació selectiva de la teràpia en el punt d’interès permet millorar tant la seguretat com l’eficàcia del tractament, fins a arribar a incorporar antígens que, d’una altra manera, serien considerats no farmacològics.

El grup de recerca ChemSynBio del Departament de Bioenginyeria d’IQS School of Engineering treballa en el desenvolupament de noves bioteràpies dirigides a cèl·lules canceroses, tot combinant la química biològica i sintètica. És en aquest grup, on la Dra. Roberta Lucchi va dur a terme la seva tesi doctoral sota el títol Development of new strategies to generate conditionally-active proteins for precision therapies, dirigida pel Dr. Benjamí Oller Salvia, professor coordinador del grup ChemSynBio, i tutoritzada pel Dr. Salvador Borrós.

L’objectiu principal de la tesi de la Dra. Lucchi va ser el desenvolupament de noves estratègies per generar proteïnes condicionalment actives amb aplicacions bioterapèutiques per a tractaments contra el càncer. Així, la recerca es va dur a terme en dues parts: la primera, centrada en el desenvolupament d’un fragment d’anticòs variable de cadena simple (scFv), la funció del qual es pot activar mitjançant a diferents estímuls, mentre que la segona va explorar l’aplicació d’eines de disseny de proteïnes de novo per dissenyar fragments que emmascaren diferents proteïnes terapèutiques.

Per al primer objectiu, la Dra. Lucchi va desenvolupar un procediment que permetés produir i caracteritzar l’scFv objectiu, per a procedir posteriorment a la seva inactivació reversible amb diferents màscares. Després de seleccionar vuit punts de conjugació, es va identificar una posició que maximitzava l’eficiència de l’emmascarament, sense afectar l’afinitat de l’scFv desemmascarat pel seu objectiu. Amb aquest mutant, es va avaluar la capacitat d’emmascarament de polímers de diferents mides i naturaleses, implementant finalment la capacitat de resposta a dos estímuls diferents. Aquesta estratègia d’emmascarament que combina química i biotecnologia té el potencial de poder aplicar-se a qualsevol format, amb qualsevol especificitat d’antigen, amb qualsevol estímul d’activació.

En la segona part de la tesi, la Dra. Lucchi va estudiar l’aplicació d’eines de disseny de proteïnes de novo, incloent-hi eines d’intel·ligència artificial generativa, per crear bioteràpies sensibles a proteases, utilitzant una miniproteïna hiperestable contra EGFR i mimètics de dues citocines, IL-2 i IL-1. Mitjançant l’aplicació de diversos mètodes in silico, es van dissenyar diverses màscares que interaccionen específicament amb la proteïna d’interès i eviten la seva unió amb el receptor. En aquest recerca, es va poder confirmar que les màscares utilitzades permeten reduir la unió de l’antigen en diversos graus, observant a més la capacitat d’unió posterior a l’escissió proteolítica de la màscara.

Aquesta segona part de la recerca es va dur en col·laboració amb el grup del Prof. Dr. David Baker de l’ Institute for Protein Design / Howard Hughes Medical Institut de la University of Washington.

En definitiva, la tesi de la Dra. Roberta Lucchi obre el camí al disseny de noves estratègies per aconseguir proteïnes sensibles a estímuls i que es puguin utilitzar per crear teràpies potencialment més segures i eficients.

Publicacions relacionades

M. C. Lucana, R Lucchi, F Gosselet, C. Díaz-Perlas, B. Oller-Salvia. BrainBike peptidomimetic enables efficient transport of antibody derivatives across brain endothelium. RSC Chemical Biology. 2024, 5, 7-11

Roberta Lucchi, Maria C. Lucana, Montserrat Escobar-Rosales, Cristina Díaz-Perlas, Benjamí Oller-Salvia, Site-specific antibody masking enables conditional activation with different stimuli, New Biotechnology, 78, 2023, 76-83

Roberta Lucchi, Jordi Bentanachs, Benjamí Oller-Salvia, The Masking Game: Design of Activatable Antibodies and Mimetics for Selective Therapeutics and Cell Control, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 5, 724–738

Roberta Lucchi, Sandra Prat, Maria Celia Lucana, Cristina Diaz Perlas, Benjami Oller-Salvia, Activatable Antibody Mimetics for the Selective Delivery of Therapeutics, 36^th European Peptide Symposium, January 2022

Aquesta tesi ha rebut finançament del Ministerio de Universidades para la Formación de Profesorado Universitario – becas FPU.

Els projectes que han conduit a aquests resultats han rebut finançament de la Fundació “la Caixa” (ID 100010434), del programa de recerca i innovació Horitzó 2020 de la Unió Europea – beca Marie Sklodowska-Curie (MSCA) Nº 847648 i Nº 844441, del Ministerio de Ciencia e Innovación – AEI/10.13039/501100011033 (PID2020-117486RA-I00) i de la Associació Espanyola contra el cáncer AECC IDEAS211057OLLE).