Nous models predictius in vitro per a càncer de pàncrees

L’adenocarcinoma ductal pancreàtic (ADP) és la malaltia pancreàtica més rellevant, considerada una de les neoplàsies amb pitjor pronòstic i de difícil diagnosi, donat que és asimptomàtica en els primers estadis de la mateixa i es manifesta quan ja es troba en estat avançat. Actualment, l’ADP és la quarta causa més comuna de mort per càncer a Europa i els Estats Units. Una de les característiques més importants de l’ADP és la presència d’una matriu extracel·lular molt densa i dura, produïda per cèl·lules estromals, la qual genera un microambient únic que promou la proliferació cel·lular i la resistència a l’apoptosi induïda per fàrmacs.

Al contrari que els cultius bidimensionals, molt emprats en les darreres dècades per estudiar la biologia del càncer, els cultius tridimensionals presenten molts avantatges en aquests tipus d’estudis, en proveir una conformació cel·lular, dimensió i duresa més adients per poder recrear molt millor el microambient dels tumors sòlids. D’aquesta manera, aquests cultius ‘3D’ són una via més similar a la fisiològica per tal de poder estudiar diferents aspectes de la progressió del càncer i de la seva resposta als possibles tractaments.

És en aquest context on la Dra. Nausika Betriu ha dut a terme la seva tesi doctoral ‘Modelització de l’entorn extracel·lular de l’adenocarcinoma ductal pancreàtic per estudiar diferents aspectes de la progressió de la malaltia’, realitzada en el Laboratori d’Enginyeria de Teixits del Departament de Bioenginyeria d’IQS School of Engineering, sota la direcció del professor Dr. Carlos E. Semino.

Nous models 3D per estudiar la progressió del càncer de pàncrees

L’objectiu principal de la tesi ha estat el desenvolupament de models in vitro de cultiu cel·lular en 3D per estudiar diferents aspectes de l’ADP. Aquests tipus de cultius, més fisiològics que els cultius cel·lulars 2D, s’estan desenvolupant progressivament per tal d’imitar diferents aspectes del microambient tumoral, com per exemple l’augment de duresa que es produeix en els teixits, associada a l’aparició dels tumors.

Els estudis de cultius 3D duts a terme en aquesta recerca han estat centrats en el receptor del factor de creixement epitelial EGFR – de les seves sigles en anglès Epithelial Growth Factor Receptor –, un receptor de tirosina quinasa que es troba sobre expressat en l’ADP. Com a fàrmac, s’ha utilitzat Erlotinib, un inhibidor d’aquest receptor utilitzat pel tractament de diferents tipus de càncers, que s’ha vist que promou la degradació de l’EGFR en cultius 3D de cèl·lules tumorals. És la primera vegada que es porta a terme aquest tipus d’estudi en cultius 3D per al càncer de pàncrees.

Per altra banda, la Dra. Betriu ha estudiat la relació entre les cèl·lules tumorals i el seu ambient biomecànic en termes de duresa de la matriu, mitjançant matrius 3D sintètiques i naturals (de col·lagen). En concret, ha estudiat l’activació de la quinasa d’adhesions focals (FAK), ja que aquesta proteïna és capaç de sentir la duresa de l’ambient i de participar en vies de mecanotransducció de senyals. FAK es troba hiperactivada en molts càncers epitelials i la seva expressió es correlaciona amb la malignitat i el potencial invasiu dels tumors.  Els estudis conclouen que les matrius sintètiques d’elevada duresa promouen la regulació negativa de FAK a nivell de proteïna.

Els resultats d’aquesta recerca ressalten la importància d’usar sistemes de cultiu 3D que siguin capaços de recrear la fisiologia tumoral de forma acurada, donat que la resposta cel·lular al tractament depèn del microambient en el qual es troben les cèl·lules, sent la primera vegada que es realitza aquest tipus d’estudi amb models predictius de cultius 3D, ja implementats en altres estudis de càncer com és el de mama, en el cas de l’ADP, obrint així la porta a l’estudi de futurs tractaments per aquest tipus de malaltia.

Publicacions relacionades

Nausika Betriu, Anna Andreeva, Anna Alonso, Carlos E. Semino, Increased Stiffness Downregulates Focal Adhesion Kinase Expression in Pancreatic Cancer Cells Cultured in 3D Self-Assembling Peptide Scaffolds;Biomedicines 2022, 10(8), 1835

Nausika Betriu, Anna Andreeva, Carlos E. Semino, Erlotinib Promotes Ligand-Induced EGFR Degradation in 3D but Not 2D Cultures of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells, Cancers 2021, 13(18), 4504

Nausika Betriu, Juan Bertran-Mas, Anna Andreeva, Carlos E. Semino, Syndecans and pancreatic ductal adenocarcinoma; Biomolecules 2021, 11(3), 349

Aquesta tesi ha estat realitzada dins del projecte PANCTKI (Nous inhibidors multidiana en teràpia de càncer de pàncrees), amb finançament del Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación, en el Pla Nacional Retos de la Sociedad RTI 2018-096455-B-100