Inhibidors de la plasmina en tractaments de traumatismes cerebrals

La fibrina és una proteïna estructural que forma part, de forma essencial, del procés de coagulació sanguini. La degradació de la fibrina, o fibrinòlisi, és un procés natural que actua com a mecanisme de control per a l’hemostàsia i ajuda a mantenir l’adequada fluïdesa de la sang.

La plasmina és un enzim proteolític, responsable de la degradació de la fibrina, i que és activada a partir del zimogen plasminogen pel tPA, o Activador tissular del Plasminogen. Hi ha situacions en què el procés de fibrinòlisi es pot veure afectat, resultant en un sagnat excessiu o amb altres complicacions. Durant un traumatisme cerebral, es pot produir una activació excessiva de plasmina, correlacionada amb un increment en la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (BHE).

La inhibició de la plasmina, o de la seva activació és, per tant, una estratègia interessant per minimitzar els danys a la BHE sota aquestes condicions hiperfibrinolítiques. Fruit de la col·laboració entre IQS, el Massachusetts Institute of Technology – MIT i l’empresa Alxerion Biotech, es va trobar un nou compost – LTI6 – amb activitat antifibrinolítica i un potencial similar a l’àcid tranexàmic (TXA), un dels inhibidors de la fibrinòlisi comercials. L’estructura de LTI6 combina un anell de piperidina, un 1,2,3-triazol i una 1,3,4-oxadiazolona, sent el mecanisme d’acció proposat per aquest compost la interacció amb els centres d’unió a lisina presents al plasminogen.

Seguint amb aquesta línia de recerca col·laborativa, el Dr. Oriol Bosch ha dut a terme la seva tesi doctoral, sota el títol Inhibidors del sistema plasminogen/plasmina per al tractament de traumatismes cerebrals, que ha estat codirigida per la Dra. Mercedes Balcells, professora del Departament de Bioenginyeria d’IQS i investigadora de l’ Institute for Medical Engineering and Science del MIT, i el Dr. David Sánchez, professor del Departament de Química Orgànica i Farmacèutica d’IQS School of Engineering.

Es tracta d’una recerca multidisciplinària que s’ha dut a terme a cavall entre els grups de recerca GEVAB – Grup d’Enginyeria Vascular i Biomedicina Aplicada i GEMAT – Grup d’Enginyeria de Materials, abastant des de la síntesi de les molècules, els estudis bioquímics i bio-computacionals, les anàlisis biomèdiques i els assajos de validació biològica.

Nous inhibidors de plasmina

El primer objectiu de la recerca del Dr. Bosch ha estat trobar nous inhibidors de la fibrinòlisi basats en derivats de l’1,2,3-triazol, com a propostes de modificacions estructurals del precursor LTI-6.

Seguint diferents rutes de síntesi, se’n van obtenir un total de deu noves estructures, de les quals es va estudiar la seva activitat tant in silico com in vitro, seguint una estratègia H2L (Hit to Lead). Destaca de totes elles la substitució de la 1,3,4-oxadiazolona per una 1,2,4-oxadiazolona, en la que es va observar una millora de l’activitat de la molècula per un major nombre de ponts d’hidrogen.

Els estudis in silico es van realitzar en col·laboració amb el Dr. Xevi Biarnés del Grup de Química Biològica i Biotecnològica – GQBB d’IQS.

Es van triar els dos compostos que van presentar major activitat antifibrinolítica, i un efecte protector potencialment major, i es van estudiar mitjançant un model in vitro de la barrera hematoencefàlica (BHE), sota condicions hiperfibrinolítiques. Com a conclusió, es va trobar que concentracions elevades de plasminogen i de tPA van incrementar la permeabilitat de la BHE, a més de reduir l’expressió de proteïnes d’unió estreta. La presència dels nous compostos va demostrar tenir un efecte protector de la BHE, ja que disminuïen parcialment el dany sobre aquesta.

Els resultats obtinguts pel Dr. Bosch obren la porta a desenvolupar futurs fàrmacs basats en els derivats d’1,2,3-triazol estudiats, tant pel seu ús com a nous fàrmacs antifibrinolítics, com el d’agents protectors de la BHE en casos de traumatisme cerebral.

Publicació relacionada

Oriol Bosch, Yvette Rabadá, Xevi Biarnés, Javier Pedreño, Luis Caveda, Mercedes Balcells, Jordi Martorell, David Sánchez, 1,2,3-Triazole Derivatives as Novel Antifibrinolytic Drugs, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(23), 14942

Aquesta recerca ha rebut finançament del MIT-Spain Seed Fund Program, del Plan Nacional I+D+i (ref: SAF2017-84773-C2-1-R), de la Fundació La Caixa i d’Alxerion Biotech.