Inhibidores de la plasmina en tratamientos de traumatismos cerebrales

La fibrina es una proteína estructural que forma parte, de forma esencial, del proceso de coagulación sanguíneo. La degradación de la fibrina, o fibrinólisis, es un proceso natural que actúa como mecanismo de control para la hemostasia y ayuda a mantener la adecuada fluidez de la sangre.

La plasmina es un enzima proteolítico, responsable de la degradación de la fibrina, que es activada a partir del zimógeno plasminógeno por el tPA, o Activador tisular del Plasminógeno. Hay situaciones en que el proceso de fibrinólisis se puede ver afectado, resultando en un sangrado excesivo, o con otras complicaciones. Durante un traumatismo cerebral, se puede producir una activación excesiva de plasmina, correlacionada con un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE).

La inhibición de la plasmina, o de su activación, es, por tanto, una estrategia interesante para minimizar los daños a la BHE, bajo las condiciones hiperfibrinolíticas. Fruto de la colaboración entre IQS, el Massachusetts Institute of Technology – MIT y la empresa Alxerion Biotech, se encontró un nuevo compuesto – LTI6 – con actividad antiofibrinolítica y un potencial similar al ácido tranexámico (TXA), uno de los inhibidores de la fibrinólisis comerciales. La estructura de LTI6 combina un anillo de piperidina, un 1,2,3-triazol y una 1,3,4-oxadiazolona, siendo el mecanismo de acción propuesto para este compuesto la interacción con uno de los centros de unión a lisina, presentes en el plasminógeno.

Siguiendo con esta línea de investigación colaborativa, el Dr. Oriol Bosch ha realizado su tesis doctoral, bajo el título Inhibidores del sistema plasminógeno/plasmina para el tratamiento de traumatismos cerebrales, tesis que ha sido codirigida por la Dra. Mercedes Balcells, profesora del Departamento de Bioingeniería de IQS e investigadora del Institute for Medical Engineering and Science del MIT, y el Dr. David Sánchez, profesor del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de IQS School of Engineering.

Se trata de una investigación multidisciplinar que se ha llevado a cabo a caballo entre los grupos de investigación GEVAB – Grupo de Ingeniería Vascular y Biomedicina Aplicada y GEMAT – Grupo de Ingeniería de Materiales, abarcando desde la síntesis de las moléculas, los estudios bioquímicos y biocomputacionales, los análisis biomédicos y los ensayos de validación biológica.

Nuevos inhibidores de plasmina

El primer objetivo de la investigación del Dr. Bosch ha sido encontrar nuevos inhibidores de la fibrinolisis basados en derivados del 1,2,3-triazol, como propuestas de modificaciones estructurales del precursor LTI-6.

Siguiendo diferentes rutas de síntesis, se obtuvieron un total de diez nuevas estructuras, de las cuales se estudió su actividad, tanto in silico como in vitro, siguiendo una estrategia H2L (Hit to Lead). Destaca de todas ellas la sustitución de la 1,3,4-oxadiazolona por una 1.2.4-oxadiazolona, en la que se ha observado una mejora de la actividad de la molécula, debido a un mayor número de puentes de hidrógeno.

Los estudios in silico se realizaron en colaboración con el Dr. Xevi Biarnés del Grupo de Química Biológica y Biotecnológica – GQBB de IQS.

Se escogieron los dos compuestos que presentaron mayor actividad antifibrinolítica, y un efecto protector potencialmente mayor, y se estudiaron mediante un modelo in vitro de la barrera hematoencefálica (BHE), bajo condiciones hiperfibrinolíticas. Como conclusión, se encontró que concentraciones elevadas de plasminógeno y de tPA incrementaron la permeabilidad de la BHE, además de reducir la expresión de proteínas de unión estrecha. La presencia de los nuevos compuestos demostró tener un efecto protector de la BHE, ya que disminuían parcialmente el daño sobre esta.

Los resultados obtenidos por el Dr. Bosch abren la puerta a desarrollar futuros fármacos basados en los derivados de 1,2,3-triazol estudiados, tanto para su uso como nuevos fármacos antifibrinolíticos, como el de agentes protectores de la BHE, en casos de traumatismo cerebral.

Publicación relacionada

Oriol Bosch, Yvette Rabadá, Xevi Biarnés, Javier Pedreño, Luis Caveda, Mercedes Balcells, Jordi Martorell, David Sánchez, 1,2,3-Triazole Derivatives as Novel Antifibrinolytic Drugs, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(23), 14942

Esta investigación ha recibido financiación del programa MIT-Spain Seed Fund Program, del Plan Nacional I+D+i (ref: SAF2017-84773-C2-1-R), de la Fundación La Caixa y de Alxerion Biotech.