Anticuerpos monoclonales modificados con agentes foto- y quimioterapéuticos

El tratamiento del cáncer es una estrategia terapéutica en alza por su capacidad de unirse selectivamente a células tumorales, iniciando respuestas inmunológicas y procesos de señalización celular que conducen a su eliminación. En la actualidad, 14 anticuerpos monoclonales cuentan con la aprobación de la FDA para uso en oncología. Entre ellos, los conjugados anticuerpo-fármaco combinan las ventajas de los anticuerpos con las de los agentes citotóxicos. Sin embargo, la unión covalente de un agente quimioterapéutico a un anticuerpo impide, en muchos casos, su óptima localización subcelular.

La terapia fotodinámica (TFD) es una forma particular de quimioterapia en la que se utiliza luz para activar un fármaco fotosensibilizante (FS) y generar especies reactivas de oxígeno. La tendencia actual en TFD es usar luz roja o del infrarrojo cercano (NIR) que presentan mayor penetración en el tejido tumoral. Las formas activas de oxígeno dañan una amplia variedad de biomoléculas presentes en las células, alterando procesos de señalización e induciendo la muerte celular. Esta acción multidiana dificulta la aparición de resistencias, lo que hace a la TFD especialmente atractiva para tratar tumores quimio-resistentes. Además, el efecto fototóxico se circunscribe a la región donde coinciden los tres factores, luz, oxígeno y FS, lo que elimina en gran medida los efectos secundarios de la quimioterapia. Por último, a diferencia de la radioterapia, la TFD no presenta límites en cuanto a su repetitividad, lo que permite repetir los tratamientos cuando la respuesta es insuficiente. Los conjugados anticuerpo-FS han mostrado efectividad antitumoral discreta hasta la fecha,probablemente debido también a la inadecuada localización subcelular del FS.

En este proyecto se pretende aúnar la capacidad de los anticuerpos monoclonales para el reconocimiento específico de células tumorales con la capacidad oxidante activable por luz de los FSs en un conjugado ternario: anticuerpo-agente quimioterapéutico-agente fotodinámico. La iluminación del conjugado ternario, una vez unido a la célula tumoral, liberará a los agentes quimioterapéutico y fotodinámico, permitiendo sumar, quizás de manera sinérgica, los efectos individuales de los tres componentes, aumentando las probabilidades de eliminar el tumor.

Un elemento clave para el éxito de este proyecto será el desarrollo de cadenas de unión de los agentes quimioterapéutico y fotodinámico al anticuerpo que se puedan cortar por reacción con las formas reactivas de oxígeno, generadas por iluminación del FS con luz roja/NIR.

Debe destacarse que este mecanismo fotodinámico de liberación permitirá un control preciso sobre la dosificación del fàrmaco quimioterapéutico.

El plan de trabajo propuesto se ha focalizado sobre anticuerpos monoclonales, agentes quimioterapéuticos y fotosensibilizadores concretos, todos aprobados para su uso en cáncer, a efectos de prueba de concepto. Se han dispuesto alternativas para la eventualidad de que se presenten dificultades insalvables y se proponen extensiones a otras combinaciones. Este novedoso abordaje multiterapéutico dirigido por luz puede generar nuevos productos biofarmacéuticos con un elevado impacto en las terapias emergentes de cáncer. Por ello, se han previsto acciones de protección de la propiedad intelectual que faciliten el posible traslado a la clínica.