Nous inhibidors de tirosina cinases contra el limfoma

Investigadors del Grup de Química Farmacèutica d’IQS, liderats pel Dr. Roger Estrada i el Dr. Jose. I. Borrell, formen part del projecte DisX4lymph – Disrupció de la interacció tumor-estroma mitjançant l’ús d’inhibidors al·lostèrics de CXCR4 i degradadors d’IRAK 4 en models personalitzats de limfoma agressiu de cèl·lules B. El principal objectiu d’aquest projecte és el disseny computacional, la síntesi i l’avaluació preliminar in vitro de nous agents terapèutics dirigits a la senyalització dependent d’aquestes proteïnes com a tractaments potencials d’aquest tipus de limfomes.

El projecte es du a terme en col·laboració amb el grup del Dr. Gael Roué de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, que són els coordinadors del projecte. Ambdós grups col·laboren des de fa anys en diferents projectes de recerca sobre el càncer hematològic.

Objectius del projecte

El grup GQF d’IQS aporta la seva àmplia experiència en el disseny i obtenció d’inhibidors de tirosina cinases, basats en estructures derivades de les pirido[2,3-d]pirimidines, i de derivats polinitrogenats per a la inhibició de CXCR4. En aquest projecte concret, les dianes són el receptor CXCR4 i la proteïna IRAK4 – Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 4 –, una cinasa implicada en la resposta immunitària de l’organisme, la inhibició de la qual (de la seva activitat) ha demostrat ser útil pel tractament de certs tipus de càncer i malalties inflamatòries. D’altra banda, el receptor CXCR4 ha demostrat estar correlacionat amb una pitjor prognosi en pacients de limfoma difús de cèl·lules B grans, alterant el microambient tumoral limfoide.

Un dels objectius del projecte és el disseny d’un PROTAC – PROteolysis-TArgeting Chimera – que faciliti la degradació d’IRAK4, conduint-la al sistema de degradació de proteïnes que tenen les cèl·lules. Per això, aquest compost s’uneix, per un dels seus extrems, a la proteïna IRAK4 formant un enllaç covalent reversible, i per l’altre extrem ha de ser capaç de reconèixer la proteïna que activa el mecanisme de degradació, aconseguint la reducció de l’activitat d’IRAK4 i aturant l’evolució de la malaltia.

En primer lloc, al grup GQF es crearan models de cribratge virtual que permetin identificar els potencials inhibidors selectius de les dianes d’interès. Posteriorment, aquest conjunt de compostos candidats se sintetitzaran i se n’avaluarà la seva activitat biològica.

A partir d’aquí, seguint un esquema de millora contínua, es realitzarà un procés de hit-to-lead per obtenir derivats que millorin l’activitat biològica, mantenint la selectivitat enfront de les cèl·lules sanes. Els inhibidors resultants seran avaluats in vitro i in vivo pel grup de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras.

El projecte DisX4lymph ha rebut finançament dins la convocatòria “Projectes de Generació del Coneixement” en el marc del Programa Estatal per a Impulsar la Recerca Científica i la seva Transferència, del Pla Estatal d’Investigació Científica, Tècnica i d’Innovació 2021-2023.