Nou inhibidor MNK contra la resistència a teràpies de càncer

El projecte MnkImmunOnco –  “Overcoming therapy resistance and immune evasion with a novel MKN inhibitor“ – és un dels projectes finançats dins la convocatòria de projectes col·laboratius del Pla Complementari de Biotecnologia Aplicada a la Salut – Next Generation.

Es tracta d’un projecte multidisciplinari que està coordinat pel Dr. Santiago Ramon i Cajal i el Dr. Stefan Hümmer de la Fundació Hospital Universitari Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), en el qual participen el Dr. José I. Borrell, investigador del Grup de Química Farmacèutica – GQF d’IQS, i el centre CICbioGUNE del País Basc. El seu objectiu és apropar a les fases clíniques de desenvolupament un nou inhibidor MNK com a agent per millorar la resposta en teràpies contra el càncer.

La resistència a la teràpia segueix sent un dels grans obstacles que cal salvar en els tractaments del càncer. La immunoteràpia ha obert una nova via en el camp de l’oncologia, però només és eficaç en una petita fracció de pacients. La resistència a la teràpia i l’evasió immunitària depenen fonamentalment de l’activació de les vies de resposta a l’estrès, les quals activen les quinases MNK1/2. Aquestes quinases regulen de manera exclusiva l’eIF4E, una proteïna que s’encarrega de començar la síntesi de les altres proteïnes responsables del creixement i la proliferació cel·lular, que ha estat descrit en els últims anys com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió cel·lular maligna i el desenvolupament de resistència. Aquesta proteïna es troba de forma molt abundant en pacients amb diferents tipus de càncer, com són el d’ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata.

IQS i VHIR duen a terme una prolongada col·laboració en la recerca de l’augment de l’eficàcia de les immunoteràpies, basades en la inhibició de quinases MNK, en tractaments contra el càncer. Derivat d’aquesta col·laboració, el grup d’investigadors de VHIR i d’IQS han trobat un candidat, l’EB1, com a primer inhibidor de MNKs que ha demostrat un mode d’acció superior en models de càncer de mama in vitro. Els estudis realitzats recolzen l’ús d’EB1 com una nova estratègia per augmentar l’eficàcia de les immunoteràpies convencionals.

Publicació relacionada: Elisabeth Bou et al, Overcoming Paradoxical Kinase Priming by a Novel MNK1 Inhibitor, J. Med. Chem. 2022, 65, 8, 6070–6087.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01941

Ara, aquests investigadors treballen conjuntament en el projecte Mnkimmunonco, centrat en l’aplicació d’EB1 en models in vivo de ratolí i en els estudis preclínics sota normes GMP.

El grup de VHIR seran els responsables dels aspectes biològics – prova de concepte en animals, mentre que el centre CIC Biogune seran els encarregats de la recerca derivada de la part immunològica.

Aportacions d’IQS

Per la seva part, el grup d’investigadors del GQF d’IQS serà el responsable d’aquelles àrees de recerca relacionades amb:

• L’optimització i/o modificació de la síntesi del candidat, de manera que es pugui obtenir de la forma més ràpida possible, amb millor rendiment, minoritzat el perfil d’impureses i deixar la síntesi llesta per dur –la a terme en condicions GMP sense que es modifiqui el mètode sintètic i no s’alteri el perfil d’impureses.
• La fabricació dels lots de producte necessaris per realitzar els assajos biològics.
• L’obtenció de tots els paràmetres farmacocinètics a partir de mostres de sang de ratolins tractats amb EB1.

Aquest projecte està finançat per la Generalitat de Catalunya i pel Ministeri de Ciència i Innovació amb fons de la Unió Europea NextGeneration EU, dins del Pla de Recuperació, Transformació i Resiliència (PRTR-C17.11). Pla Complementari de Biotecnologia aplicada a la Salut.