Inhibidors TKIs per a teràpies de limfomes

Els limfomes perifèrics de cèl·lules tipus T (LCTP) comprenen un grup divers de neoplàsies que s’originen a partir de cèl·lules T i cèl·lules natural killer (NK), que es caracteritzen per tenir diferents patrons morfològics, i representen al voltant del 10% dels limfomes agressius. La supervivència dels pacients diagnosticats amb aquestes malalties és baixa, degut en part a la no existència de tractaments concrets establerts.

La proteïna quinasa ZAP-70 ha estat identificada recentment com una possible diana terapèutica per aquest tipus de limfomes LCTP, donat que juga un paper fonamental en la senyalització del receptor de cèl·lules T (TCR). Un inhibidor específic per a ZAP-70 podria bloquejar les funcions de supervivència i migració tumoral, associades a l’estimulació del TCR.

Els investigadors del Grup de Química Farmacèutica (GQF) d’IQS School of Engineering són experts en la cerca i desenvolupament, tant des del vessant computacional com de les rutes sintètiques, d’inhibidors de tirosina-quinases (TKIs) amb aplicacions en diferent tipus de càncer. En concret, la seva àmplia expertesa està basada en estructures de pirido[2,3-d]pirimidines, una família de compostos de gran interès per la seva similitud amb les bases nitrogenades que es troben a l’ADN i l’ARN.

És en aquest context on el Dr. Victor Masip Bareche ha dut a terme la seva tesi doctoral sota el títol “Disseny, síntesi i caracterització de nous potencials inhibidors de la proteïna ZAP-70 per a la teràpia de limfomes T perifèrics”. La tesi ha estat realitzada al grup GQF, sota la direcció del Dr. José I. Borrell Bilbao i del Dr. Albert Gibert Bosch. L’objectiu principal d’aquesta recerca ha estat la síntesi de nous candidats de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones amb substituents en C4, dissenyats mitjançant eines computacionals, així com la seva avaluació biològica. La recerca s’ha dut a terme en col·laboració amb el VHIO – Vall d’Hebron Institut d’Oncologia.

Noves TKIs de ZAP-70

La posició C4 de les pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones no ha estat massa explorada, essent d’interès, per tant, l’exploració sintètica d’aquesta posició per tal d’ampliar la diversitat química. 

En la seva recerca, el Dr. Masip ha realitzat, en primer lloc, un estudi mitjançant disseny computacional que li ha permès definir les estructures més interessants per ser   sintetitzades, establint, en segon lloc, una metodologia sintètica general per a l’obtenció de 2-(fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ones amb substituents diversos a la posició C4. La nova metodologia ha permès l’obtenció d’un total de 59 nous compostos d’aquesta família, amb substituents en C4 que inclouen restes N-alquil, N-aril, O-aril, S-aril, aril i ariletinil.

Un cop desenvolupada la ruta sintètica i caracteritzats els compostos obtinguts, es va procedir a l’avaluació de la seva activitat biològica enfront de ZAP-70 i altres cinases, per part de l’empresa Reaction Biology. Els assajos realitzats van servir per fer els canvis estructurals més adients en les molècules, per tal de millorar la seva activitat biològica, per una banda, i mirar de reduir la toxicitat dels compostos per l’altra.

Com a resultat final d’aquesta recerca, s’ha seleccionat un compost per realitzar assajos in vivo i determinar el seu potencial com a fàrmac pel tractament dels limfomes.

Publicació relacionada 

Victor Masip, Ángel Lirio, Albert Sánchez-López, Ana B. Cuenca, Raimon Puig de la Bellacasa, Pau Abrisqueta, Jordi Teixidó, José I. Borrell, Albert Gibert, Roger Estrada-Tejedor, Expanding the Diversity at the C-4 Position of Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones to Achieve Biological Activity against ZAP-70, Pharmaceuticals 2021, 14(12), 1311

Aquesta recerca ha rebut finançament de l’Instituto de Salud Carlos III –  Ministerio de Ciencia e Innovación, a través del projecte “Inhibición de la quinasa ZAP-70 como terapia dirigida en linfomas T periféricos” (PI18/01392).