Generant anticossos emmascarats mitjançant evolució dirigida

El Laboratori de Proteïnes Terapèutiques liderat pel Dr. Benjamí Oller Salvia (del Grup d’Enginyeria de Materials GEMAT, d’IQS School of Engineering) està desenvolupant estratègies basades en teràpies dirigides amb anticossos per tractar el glioblastoma multiforme, el tumor cerebral amb pitjor prognosi.

Els conjugats fàrmac-anticòs han demostrat gran eficiència en el tractament de diversos tipus de càncer. Els fàrmacs emprats en aquestes teràpies són massa potents per ser administrats tots sols. Tanmateix, la unió (conjugació) amb un anticòs que els dirigeix a les cèl·lules objectiu els converteix en una teràpia altament eficaç i selectiva. Malauradament, les cèl·lules cancerígenes no sempre expressen receptors que els diferenciïn prou bé de les cèl·lules sanes. És per això que fer que aquests conjugats d’anticòs només s’activin en el tumor pot ser cabdal per augmentar-ne la selectivitat.

És en aquest context on s’emmarca un nou projecte – ADC2GBM –, que té com a objectiu desenvolupar bioteràpies anticòs-fàrmac que tinguin la capacitat de superar la barrera hematoencefàlica i activar-se específicament en el tumor cerebral, generant nous anticossos emmascarats mitjançant evolució dirigida. Al davant d’aquesta recerca es troba la Dra. Cristina Díaz Perlas, investigadora postdoctoral i especialista en evolució dirigida mitjançant phage display, per a la realització de la qual ha aconseguit una de les prestigioses beques europees Marie Sklodowska-Curie.

Parlem de tot plegat amb la Dra. Cristina Díaz i el Dr. Benjamí Oller.

Cristina, com arribes a IQS per a realitzar el teu postdoc?
Díaz. Amb el Benjamí ens coneixíem perquè vam fer tots dos el doctorat a l’IRB Barcelona, en el grup del Dr. Ernest Giralt, treballant en la línia de recerca de llançadores peptídiques per lliurar fàrmacs al cervell. Després, vaig anar a fer un postdoc de tres anys a Suïssa, a l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, on utilitzàvem la tècnica phage display per desenvolupar nous pèptids que poguessin emprar-se com a fàrmacs. A més, a Lausanne col·laborava amb una empresa de tests diagnòstics, per tal de cercar pèptids aptes per a ser utilitzats després en aquests tests.

Quan estava acabant el meu postdoc a Suïssa em va contactar el Benjamí, oferint-me la possibilitat de demanar junts el projecte ADC2GBM, arran de la similitud dels nostres interessos de recerca. Amb la meva experiència en la tècnica de creació de llibreries peptídiques per phage display i la seva experiència en enginyeria d’anticossos, vam veure una oportunitat de col·laboració. Vull ara continuar així la meva recerca acadèmica a IQS, amb un enfocament de recerca aplicada i de més agilitat en portar a la societat les solucions que puguem trobar.

En què consisteix aquest nou projecte ADC2GBM?
Díaz. Les sigles corresponen al nom Antibody Drug Conjugate to GlioBlastoma Multiforme. Com diu el seu propi nom, volem crear anticossos que tenen com a objectiu accedir a tumors localitzats al cervell, que tenen dos dificultats fonamentals: la primera és que han de creuar la barrera hematoencefàlica, i una manera de creuar-la és utilitzant llançadores peptídiques. L’altra dificultat és eliminar de manera eficient les cèl·lules del tumor sense afectar cèl·lules sanes. Per tant, cal desenvolupar una teràpia molt selectiva.

El que volem fer és crear un anticòs que tingui les dues funcions: que ataqui selectivament a les cèl·lules cancerígenes del cervell i que sigui capaç d’arribar-hi en quantitats suficients creuant la barrera hematoencefàlica.

Oller. Aquest projecte està en la línia d’altres projectes que tenim al laboratori per desenvolupar anticossos activables. Tanmateix, la particularitat d’aquest és que volem emprar evolució dirigida, en la qual la Cristina és experta, per tal de generar les màscares pels anticossos i volem seguir una estratègia determinada per elaborar els conjugats fàrmac-anticòs.

“Crearem biblioteques d’anticossos emmascarats i les sotmetrem a un procés d’evolució dirigida mitjançant la tècnica de page display””

Díaz. En el projecte ADC2GBM, crearem biblioteques d’anticossos emmascarats i les sotmetrem a un procés d’evolució dirigida mitjançant page display. Es tracta de produir biblioteques de milers de milions de virus bacteriòfags – que només infecten a bacteris –, on cada virus mostra un anticòs a la seva superfície i també conté el material genètic que codifica aquest anticòs, com si fos un codi de barres. I això per què es tan important? Per què podem posar en contacte milers de milions d’anticossos amb un determinat antigen i utilitzar l’amplificació per PCR per conèixer quins queden units.

Amb aquest projecte has aconseguit, Cristina, una beca del programa Marie Sklodowska-Curie Actions, que s’atorguen per desenvolupar el talent i potenciar la recerca avançada. Què ha representat per a tu obtenir aquesta beca?
Díaz. Es tracta d’una beca molt prestigiosa i competitiva de la Comissió Europea on valoren tant la persona com el projecte. Estava convençuda que la recerca que fem és rellevant, però no m’esperava rebre-la! És una gran oportunitat per a mi, a més de ser un reconeixement tant pel projecte com per la trajectòria personal i del grup. A més, estic molt contenta perquè m’ha donat l’oportunitat de poder tornar a casa.

Oller. En les MSCA, valoren molt la narrativa de la bona conjunció entre investigadora i projecte, així com l’oportunitat que representa l’estada postdoctoral per la investigadora i el que pot aportar aquesta a la institució hoste.

I des de la perspectiva del coordinador d’aquesta recerca, Benjamí, què suposa pel vostre grup la incorporació de Cristina?  
Oller. És un plaer i una sort que la Cristina hagi decidit venir amb nosaltres, per diverses raons. Primer de tot, perquè ens coneixem de l’etapa de doctorands a l’IRB i era fàcil predir que hi hauria un bon encaix a l’equip. A més, la Cristina té molt arrelat l’esperit de química biològica translacional del nostre laboratori. Pel que fa a la línia de recerca en anticossos emmascarats, la seva experiència en evolució dirigida i selecció serà cabdal per establir noves metodologies per desenvolupar les màscares. La seva experiència en desenvolupament pèptids i proteïnes serà clau en aquest projecte i d’altres que tenim al grup

I a nivell de grup de recerca, què aporta la incorporació d’un postdoc, quan el grup essencialment compta amb doctorands i professors?
Oller. Un investigador postdoctoral és un luxe! I una figura imprescindible per desenvolupar recerca puntera. El postdoc és una persona amb experiència, dedicada íntegrament a la recerca i que aporta moltíssim al grup, a nivell de coneixements i com mentor dels estudiants. L’expertesa de la Cristina en tècniques avançades, algunes de les quals no domina el grup, permet donar un salt qualitatiu a la recerca. A més, podrà transmetre aquestes noves eines als estudiants del laboratori i contribuir a la supervisió dels estudiants. Cristina, a més, és una postdoc senior, amb qui puc parlar de “tu a tu” a l’hora d’interpretar dades o prendre decisions. Tenir una postdoc com ella és un plaer i un punt d’inflexió al nostre grup, sens dubte!

Aquest projecte està finançat per la Comissió Europea.