Explorant la diversitat molecular, cercant noves molècules actives

L’estratègia del descobriment de fàrmacs és llarga, poc eficient i molt costosa, i una de les seves principals etapes està basada en el procés d’optimització conegut com a hit-to-lead, on es fa una cerca al voltant dels primers ‘hits’ trobats per poder seleccionar un candidat amb potencial terapèutic. Aquest procés implica un extens estudi i posterior síntesi d’anàlegs d’una molècula que hagi presentat prèviament certa activitat biològica davant d’una diana concreta. Això comporta la síntesi de molts derivats que descriurien una ‘subquimioteca’, la qual resulta estar molt focalitzada al voltant de l’espai químic del compost inicial. Tot i això, quan la molècula és finalment patentada, hom protegeix un espai químic molt més ampli a partir d’una estructura Markush, donant per suposat que l’activitat de les molècules patentades sigui extensible també a tots els seus múltiples derivats.

En aquest entorn, la Dra. Leticia Manén va defensar la seva tesi doctoral a IQS sota el títol Exploring Molecular Diversity: There is plenty of room at Markush’s, on ha treballat amb la hipòtesi que gran part de l’espai químic d’aquestes biblioteques no està explorat i que es poden trobar més candidats a fàrmacs que poden fins i tot superar l’activitat del hit original. La tesi ha estat realitzada al Laboratori de Disseny Molecular d’IQS School of Engineering, dins del Grup de Química Farmacèutica, sota la direcció del Dr. Jordi Teixidó i del Dr. Roger Estrada.

En la seva recerca, la Dra. Manén ha fet una exploració de l’ampli espai químic resultant de molècules petites amb propietats similars a les dels fàrmacs, a partir de la base de dades de molècules bioactives de ChEMBL i de la relació de fàrmacs aprovats per la FDA entre el 2008 i el 2020. L’objectiu final ha estat implementar i demostrar els avantatges de la metodologia exploratòria enfront de la recerca que s’estableix avui en dia en l’àmbit químic medicinal. Els resultats obtinguts en la recerca, basada en tecnologia computacional, han confirmat que tant la selecció racional com l’aleatòria representen les biblioteques combinatòries declarades a les patents, de manera més significativa que les molècules descrites fins ara.

Nova metodologia quimioinformática de selecció de molècules actives

La metodologia establerta – combinació de química computacional i experimental –descriu millor l’espai químic d’un fàrmac concret. Consisteix en la tria racional de certes molècules concretes a través de la definició prèvia de les bases de dades moleculars, la posterior divisió de l’espai en clústers o cel·les i una nova tria de les molècules situades en el centre d’aquests espais, per finalment procedir a la seva síntesi i estudi de la seva activitat.

Com a proves de concepte, la metodologia desenvolupada en aquesta tesi ha estat implementada en dos casos concrets: el del fàrmac antipalúdic Tafenoquina i el cas del Dacomitinib, un inhibidor de tirosina cinasa de segona generació per al tractament del càncer de pulmó de cèl·lules no petites. L’exploració de l’espai químic d’aquestes dues famílies ha portat a la síntesi de set anàlegs antipalúdics i vuit inhibidors de tirosines cinases que han mostrat activitats biològiques interessants.

L’estudi de l’espai químic de la Tafenoquina s’ha dut a terme en col·laboració amb GSK Global Health Unit, concretament amb l’equip de recerca del Dr. Francisco Javier Gamo.

La tesi de la Dra. Manén demostra que l’aplicació de la quimioinformàtica per a la selecció de biblioteques pot millorar la capacitat d’inspeccionar millor els conjunts de dades químiques per tal de poder identificar nous compostos precandidats, deixant la porta oberta per a posteriors processos hit-to-lead, més enllà del reclamat espai Markush.

Publicacions relacionades

Leticia Manén, Jose.I. Borrell, Jordi Teixidó, Roger Estrada, Deconstructing Markush: improving the R&D efficiency using library selection in early drug discovery, Pharmaceuticals 2022, 15(9), 1159

Aquesta tesi ha rebut finançament amb fons propis del Departament de Química Orgànica i Farmacèutica i dins del programa d’ajuts IQS per a la contractació de personal investigador predoctoral.