Estudi de l’estructura i funció del Proteasoma
El Dr. Bernat Coll va defensar a IQS la seva tesi doctoral el passat 21 de febrer, sota el títol “Structure / Function Study of the Proteaseome: Characterization of RPN5 Sumoylation and Development of Proteolytic Chimeras”. La tesi ha estat realitzada a l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona – IBMB / CSIC, sota la direcció del Dr. Bernat Crosas Navarro i tutoritzada a IQS per la Dra. Magda Faijes, professora del Departament de Bioenginyeria d’IQS School of Engineering i membre del Grup de Química Biològica i Biotecnologia – GQBB. La realització de la tesi ha comptat amb la col·laboració de les empreses Science Dreaming SL i Lincbiotech SL.
La recerca del Dr. Coll en el camp de les proteïnes ha estat dividida en dues parts diferenciades: la primera, basada en la caracterització de la SUMOilació de la proteïna Rpn5 en el context del proteasoma. La segona part, centrada en l’estudi sobre la degradació de proteïnes dirigides i el potencial de proteïnes quimèriques com a eines terapèutiques i farmacològiques.
Caracterització de la SUMOilació del Rpn5
El proteasoma és un gran complex proteic, que té com a funció principal la degradació de proteïnes danyades o innecessàries, mitjançant una proteòlisi o reacció química que trenca els enllaços peptídics. El sistema ubiqüitina-proteasoma és una via reguladora central en l’homeòstasi de proteïnes. Funciona específicament etiquetant proteïnes diana amb ubiqüitina i enviant-les al proteasoma per a la seva degradació: el proteasoma reconeix l’etiqueta mitjançant receptors d’ubiquitina, desplega la proteïna diana i la degrada tallant-la en pèptids més petits.
La proteïna Rpn5 exerceix de frontissa en el canvi de conformació que es produeix en el proteasoma quan s’activa, funció que ha estat descrita com una nova diana en el control de la funció proteasoma. El fet que Rpn5 pugui estar regulat per SUMOilació obre un nivell de comprensió superior d’aquest important factor cel·lular, oferint nous abordatges en el disseny terapèutic (SUMO correspon a les inicials de Small Ubiquitin-related MOdifier).
En aquest context, el Dr. Coll ha caracteritzat la SUMOilació de Rpn5 en llevats – un esdeveniment descrit inicialment en el gen humà PSMD12 –, per tal d’entendre les seves implicacions biològiques i les relacions estructura/funció, determinant que el Rnp5 està SUMOilat preferentment a la lisina 147. En aquesta recerca, s’ha detectat que els proteasomes SUMOilats adopten una configuració inusual, però mantenen les capacitats de degradació dels substrats dels proteasomes, la qual cosa suggereix un augment compensat de l’estat d’activació entre els proteasomes SUMOilats. És la primera vegada que es descriu aquest nivell de regulació del proteasoma mitjançant SUMOilació.
Desenvolupament de Quimeres Proteolítiques
Paral·lelament a la caracterització anterior, el Dr. Coll ha explorat la viabilitat d’utilitzar components del proteasoma com a receptors per a degradadors quimèrics de tipus PROTAC (inicials del nom en anglès PRoteolysis TArgeting Chimera). Els protacs tradicionals consisteixen en molècules bifuncionals unides per un enllaç, amb l’objectiu d’aproximar una ubiquitina lligasa (E3) i una proteïna a degradar. Després de la formació d’un complex ternari, la proteïna objectiu és ‘ubiqüitilada’ i després reconeguda i degradada pel proteasoma. En un experiment de prova de concepte, els investigadors varen desenvolupar el compost RBM3-300, una molècula capaç de guiar la inosina monofosfat deshidrogenasa 2 (IMPDH2) a la seva degradació pel proteasoma.
Aquests prometedors resultats serveixen de prova de concepte per al desenvolupament de fàrmacs proteolítics dirigits a proteasoma.
Publicacions relacionades
- Coll, A.Delgado, B.Crosas, The potential of Proteolytic Chimeras as Phamacological Tools and Therapeutics Agents, Molecules, 2020, 25(4), 5956
- Coll, B.Crosas, How the 26S Proteasome Degardes Ubiquitinated Proteins in cell, Biomolecules, 2019, 9(9), 395.
Aquesta tesi doctoral ha rebut finançament del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (Refs. CSIC-COV19-102, SGL2021-03-05) Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref. PID2020-113813RB-100)
