Polímeros para nanopartículas invisibles en vacunas de ARNm

La nanotecnología ha experimentado una gran evolución y se ha convertido en una de las claves de la próxima revolución médica, dado que permite crear nuevas terapias y nos acerca a la medicina personalizada. El ejemplo más reciente son las vacunas de ARNm contra la COVID-19, que han hecho crecer exponencialmente el interés en el desarrollo de nano vectores para la administración de material genético.

A pesar de su innegable potencial, aún existen barreras que hay que superar para la implementación de estas tecnologías. Los vectores actuales se eliminan de forma prematura dentro de nuestro organismo, debido a una detección errónea por parte del sistema inmunitario. Además, no presentan especificidad en el momento de transfectar las Células Presentadoras de Antígeno (CPA), las células de interés, resultando en una biodistribución sistémica. Estas limitaciones han frenado el potencial del desarrollo de la vacunación de ARNm de forma generalizada. Por esta razón, el diseño de nuevas plataformas que se dirijan a las células inmunitarias, generando una respuesta controlada y eficaz, es crucial para la aceptación de la tecnología ARNm.

En este contexto, la Dra. Coral García realizó en el Grupo de Ingeniería de Materiales – GEMAT de IQS School of Engineering su tesis doctoral ‘Stealth graft polymers for nanoparticle based mRNA vaccines’, codirigida por la Dra. Cristina Fornaguera y el Dr. Salvador Borrós. La tesis tenía dos objetivos fundamentales: por una parte, el diseño, síntesis y validación de una nueva familia de vectores de liberación de ARNm de naturaleza polimérica. El segundo objetivo se centró en la caracterización exhaustiva de la interacción de las nanopartículas en el entorno fisiológico (identidad biológica) y en el desarrollo de una prueba de concepto de vacunación contra un modelo de melanoma en ratones.

Diseño y formulación de nuevas vectores

Una de las barreras que hay que superar al aplicar estas tecnologías es la de opsonización de las nanopartículas, es decir, el recubrimiento de estas con proteínas y otras moléculas del organismo, que las convierten en reconocibles por el sistema inmunitario y son, consecuentemente, eliminadas del sistema.

Para buscar una forma de evitar esta eliminación, y asegurar la liberación del ARNm en el punto de interés, la Dra. Coral García exploró diferentes estrategias de diseño de esta plataforma, concretamente la combinación de polisulfobetaínas (pSBMA) zwiteriónicas con poli(beta-aminoésteres) – pBAE catiónicos, para formular poliplejos discretos. La sinergia entre la carga positiva de los pBAES y las propiedades antiadherentes de la pSBMA da lugar a una formulación que permite la encapsulación del ARNm de manera eficiente, evitando también la opsonización.

Yendo un paso más allá, se añadió un tercer elemento con la incorporación de un péptido, capaz de interaccionar con un receptor expresado en las CPA. La integración de este péptido resultó en un aumento de la transfección de las células que expresan el receptor complementario. De esta forma, se consiguió que las nanopartículas resultantes se dirijan de forma preferente a las CPAs. Además, de forma sinérgica, la componente zwiteriónica consigue que el péptido se mantenga accesible, evitando el enmascaramiento que provocan las proteínas absorbidas.

Prueba de concepto en melanoma OVA

En colaboración con el grupo del Dr. Santiago González del Institute for Research in Biomedicine de la USI de Bellinzona, se evaluó la posibilidad de aplicar las NPs desarrolladas en esta tesis en estrategias, tanto profilácticas como terapéuticas, de tratamientos de cáncer, concretamente del melanoma.

Partiendo de un estudio de su bio-distribución, desde el análisis de acumulación en órganos hasta escala celular, se determinó la farmacodinámica de las partículas y su selectividad para las CPA. Las evidencias obtenidas reflejan la eficiencia de las partículas desarrolladas en términos de transfección, conduciendo a la caracterización de las respuestas tumorales y celulares generadas después de su administración en modelos murinos. Finalmente, se confirmó la validación del sistema diseñado a través de un experimento de inmunización y eficacia antitumoral, en el que se probó la eficiencia en la prevención y reducción del tumor, administrando las nanopartículas de forma profiláctica y terapéutica, así como la prevención del desarrollo de metástasis.

Los resultados obtenidos en esta investigación permiten concluir en la necesidad de un análisis cuidadoso de la interacción entre la identidad sintética y biológica de las nanomedicinas para su futura implementación.    

Esta investigación ha formado parte del proyecto zwiRNA. Ha sido financiada dentro del programa de ayudas IQS para la contratación de personal investigador predoctoral.

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