Nuevo inhibidor MNK contra la resistencia a terapias de cáncer

El proyecto MnkImmunOnco –  “Overcoming therapy resistance and immune evasion with a novel MKN inhibitor« –  es uno de los proyectos financiados dentro de la convocatoria de proyectos colaborativos del Plan Complementario de Biotecnología Aplicada a la Salud – Next Generation.

Se trata de un proyecto multidisciplinar que está coordinado por el Dr. Santiago Ramón y Cajal y el Dr. Stefan Hümmer de la Fundación Hospital Universitario Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), en el cual participan el Dr. José I. Borrell, investigador del Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS, y el centro CICbioGUNE del País Vasco. Su objetivo es acercar a las fases clínicas de desarrollar un nuevo inhibidor MNK como agente para mejorar la respuesta en terapias contra el cáncer.

La resistencia a la terapia sigue siendo uno de los grandes obstáculos que hay que salvar en los tratamientos del cáncer. La inmunoterapia ha abierto una nueva vía en el campo de la oncología, pero solo es eficaz en una pequeña fracción de pacientes. La resistencia a la terapia y la evasión inmunitaria dependen fundamentalmente de la activación de las vías de respuesta al estrés, las cuales activan las quinasas MNK1/2. Estas quinasas regulan de manera exclusiva la eIF4E, una proteína encargada de comenzar la síntesis de las demás proteínas responsables del crecimiento y de la proliferación celular, que ha sido descrito en los últimos años como un factor de pronóstico independiente asociado con la progresión celular maligna y el desarrollo de resistencia. Esta proteína se encuentra de forma muy abundante en pacientes con diferentes tipos de cáncer, como son el de ovario, mama, pulmón, vejiga y próstata.

IQS y VHIR llevan a cabo una prolongada colaboración en la investigación del aumento de la eficacia de las inmunoterapias, basadas en la inhibición de quinasas MNK, para tratamientos contra el cáncer. Derivado de esta colaboración, el grupo de investigadores del VHIR y de IQS han encontrado un candidato, el EB1, como primer inhibidor de MNKs que ha demostrado un modo de acción superior en modelos de cáncer de mama in vitro. Los estudios realizados apoyan el uso de EB1 como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de las inmunoterapias convencionales.

Publicación relacionada: Elisabeth Bou et al, Overcoming Paradoxical Kinase Priming by a Novel MNK1 Inhibitor, J. Med. Chem. 2022, 65, 8, 6070–6087.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01941

Ahora, estos investigadores trabajan conjuntamente en el proyecto MnkImmunOnco, centrado en la aplicación de EB1 en modelos in vivo de ratones y en los estudios preclínicos bajo normas GMP.

El grupo de VHIR serán los responsables de los aspectos biológicos – prueba de concepto en animales, mientras que el grupo del centro CIC Biogune será el encargado de la investigación derivada de la parte inmunológica.

Aportaciones de IQS

Por su parte, el grupo de investigadores del GQF de IQS será el responsable de aquellas áreas de investigación relacionadas con:

• La optimización y/o modificación de la síntesis del candidato, de forma que se pueda obtener de la forma más rápida posible, con el mejor rendimiento, minimizar el perfil de impurezas y dejar la síntesis lista para realizarla en condiciones GMP sin que se modifique el método sintético y no se altere el perfil de impurezas.
• La fabricación de los lotes de producto necesarios para realizar los ensayos biológicos.
• La obtención de todos los parámetros farmacocinéticos a partir de muestras de sangre de ratones tratados con EB1.

Este proyecto está cofinanciado por la Generalitat de Catalunya y por el Ministerio de Ciencia e Innovación con fondos de la Unión Europea NextGeneration EU, dentro del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia (PRTR-C17.I1). Plan Complementario de Biotecnología aplicada a la Salud.