Nuevas metodologías sintéticas para inhibidores de tirosina-quinasas en cáncer de páncreas

El adenocarcinoma ductal de páncreas (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) es uno de los tipos de cáncer más agresivos que existe, siendo la cuarta causa de mortalidad de estas enfermedades, ya que, aunque no sea muy frecuente, el tiempo de supervivencia de los pacientes es muy bajo, al no presentar síntomas hasta los últimos estadios y desarrollar metástasis con facilidad, por lo cual, cuando se detecta, el pronóstico es muy malo. Además, los actuales medicamentos para combatirlo son poco eficaces y de carácter paliativo.

Actualmente, existen nuevos fármacos de tipo inhibidores de tirosina – quinasa, pero aún ineficientes, porque son demasiado selectivos en las múltiples dianas existentes, ya que, cuando una tirosina-quinasa se ve inhibida, otras responden sobre expresándose para contrarrestar la falta de la primera, provocando crecimientos descontrolados. Por este motivo, parece necesario la búsqueda de potenciales inhibidores TKI multidiana contra el PDAC.

Los investigadores del Grupo de Química Farmacéutica (GQF) de IQS School of Engineering son expertos en la búsqueda y desarrollo, tanto desde la vertiente computacional como de las rutas sintéticas, de inhibidores de tirosina-quinasas (TKI), basadas en estructuras de pirido[2,3-d]pirimidinas, una familia de compuestos de gran interés por su similitud con las bases nitrogenadas que se encuentran en el ADN, en el ARN o en nucleótidos como el ATP.

Es en este contexto donde el Dr. Claudi de Rocafiguera Viladecans realizó su tesis doctoral bajo el título Desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas con capacidad de tirosina-quinasas en el cáncer de páncreas. La tesis ha sido realizada en el Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de IQS, bajo la dirección del Dr. Jose I. Borrell Bilbao y del Dr. Raimon Puig de la Bellacasa Cazorla, con el objetivo principal de encontrar un inhibidor multidiana para el PDAC.

Nueva estrategia sintética de obtención de pirido[2,3-d]pirimidinas

En primer lugar, en su tesis, el Dr. De Rocafiguera ha establecido una ruta mejorada de síntesis general de pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onas, mediante la introducción de sustituyentes halogenados en posiciones concretas de la estructura general, con el objetivo de poder decorarlas ortogonalmente en las etapas finales, introduciendo los sustituyentes deseados que permitan una mejor interacción con las dianas terapéuticas. De esta forma, es posible disponer de una estrategia metodológica general que permita acceder a los sistemas de actividad biológica de forma más rápida, evitando tener que hacer una síntesis de novo para cada producto.

Por otro lado, las pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onas no sustituidas en la posición lactámica presentan en general una baja solubilidad por formación de interacciones DADA-ADAD (D=donador, A=aceptor) de puente de hidrógeno. Para facilitar su solubilidad y favorecer las posteriores reacciones, se llevó a cabo la obtención de sistemas N8-alquilados, protegidos con diversos grupos fotolábiles, los cuales son fácilmente eliminables en las últimas etapas de síntesis, permitiendo así recuperar de nuevo la posición N8 libre y facilitando la buena actividad biológica del sistema como punto de interacción con la proteína.

Durante los ensayos de eliminación de los grupos fotolábiles, se observó, además, una fotodeshidrogenación del enlace C5-C6 de la estructura piridopirimidínica, reacción para la cual no existe ninguna metodología general descrita y que en esta tesis se ha conseguido bajo condiciones de reacción suaves. En colaboración con el grupo de los Dres. José Vidal y Vega Lloveras del Instituto de Ciencias de Materiales de Barcelona – ICMAB / CSIC, se ha estudiado el ámbito de validez de esta reacción y se ha propuesto un mecanismo para esta reacción de fotodeshidrogenación, mediante la técnica de Resonancia Paramagnética Electrónica – RPE, mecanismo que pasa por un radical con una estabilidad de más de un mes y sin necesidad de la presencia de un fotosensibilizador, dos características nada habituales.

Evaluación de la actividad biológica

Finalmente, primero con los servicios de la empresa Reaction Biology (ensayo enzimático) y posteriormente mediante ensayos celulares en colaboración con el Dr. Carlos Semino del GQF, se realizaron los ensayos de evaluación de la actividad biológica de los productos sintetizados en esta investigación, buscando entre todos ellos posibles inhibidores TKI multidiana. Uno de estos productos – el llamado ‘IQS 080’ – ha sido seleccionado y se encuentra actualmente en fase de prueba de concepto.

En definitiva, la tesis del Dr. de Rocafiguera ha establecido una ruta sintética que a partir de un intermedio común facilita futuras síntesis de pirido[2,3-d]pirimidinas, descubriendo y estableciendo el mecanismo de una nueva reacción de fotodeshidrohalogenación en las posiciones C5 y C6 de la estructura, e identificando finalmente un candidato a inhibidor multidiana contra el PDAC. Esta investigación continua con el proyecto PreClinIQS080 (Estudio Preclínico Inicial de IQS080, un candidato a fármaco contra el cáncer de páncreas), también con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación – Proyectos I+D+i Pruebas de Concepto 2022 PDC2022-133188-I00.

Publicación relacionada

Claudi de Rocafiguera et al, A captured room temperature stable Wheland intermediate as a key structure for the orthogonal decoration of 4-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones, Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 9810-9815.

Esta tesis ha sido realizada dentro del proyecto PANCTKI (Nuevos inhibidors multidiana en terapia de cáncer de páncreas), con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación, en el Plan Nacional Retos de la Sociedad RTI 2018-096455-B-100.