Pequeños RNAs para tratar la depresión

El proyecto DemiRNApy “La depresión: rol y modulación de los miRNA en el córtex del cíngulo anterior como biomarcadores periféricos y dianas para nanoterapias prometedoras” es uno de los proyectos de investigación que ha recibido financiación de la Fundació Marató TV3 en su edición 2021 dedicada a la Salud Mental. De un total de 150 proyectos presentados, la Agencia de Calidad y Evaluación Sanitarias del Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya escogió 36 de ellos para recibir financiación durante 3 años.

DemiRNApy está coordinado por la Dra. Analía Bortolozzi, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona – CSIC, especialista en el estudio de los miRNA (microRNA) en trastornos neuro-psiquiátricos graves como la depresión. Cuenta con la participación de la Dra. Cristina Fornaguera del Grupo de Ingeniería de Materiales (GEMAT) de IQS y del Dr. Francisco Javier de Diego, médico psiquiatra de la Fundación Institut de Recerca Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

El trastorno depresivo mayor

El Trastorno Depresivo Mayor – TDM es un complejo trastorno de las redes cerebrales que conduce a un procesamiento anómalo de la información en los circuitos que regulan el afecto, la emoción y la cognición, con mecanismos moleculares y celulares subyacentes poco conocidos.

El proeycto DemiRNApy surge de investigaciones precedentes donde se había encontrado que la expresión alterada de miRNAs – pequeños RNAs no codificantes, reguladores de funciones sinápticas y de neuroplasticidad – en el córtex del cíngulo anterior (ACC) juega un papel crítico en el desarrollo del trastorno depresivo mayor. Recientemente, se ha descrito que niveles alterados de algunos de estos miRNAs afectan a la expresión de mRNAs diana cruciales, implicados en los trastornos afectivos.

Los miRNAs como futuro de los tratamientos de TDM

Los miRNAs parecen, por tato, muy prometedores como biomarcadores de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento, así como dianas moleculares para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.  A la vista de la desregulación de los miRNAs observada en pacientes con TDM, el objetivo de DemiRNApy es intentar modularlos para tratar de establecer una terapia que los pueda devolver a los niveles de personas sanas, evitando el riesgo de comportamientos suicidas. Una de las peores consecuencias asociadas al trastorno depresivo.

En primer lugar, los equipos del IibB y del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau identificarán y definirán en una fase clínica y preclínica aquellos miRNAs implicados en el trastorno depresivo tanto en pacientes humanos – para poder tratarlos posteriormente – como en ratones con alteración en el córtex cingulado – para disponer de modelos preclínicos sobre los que probar nuevas terapias. Y una vez definidos los miRNAs desregulados, ya se podrá pasar a la fase de terapia.

Pero este material genético no se puede administrar por sí solo, porque se degradaría. Además, en este caso, es necesario que actúe en el sistema nervioso central, en el córtex del cíngulo anterior, zona del cerebro que tiene el papel más relevante en la depresión y el riesgo de suicidio. Así pues, una vez conocidos los miRNAs a utilizar, será el equipo de IQS quien aportará su experiencia en la encapsulación de material genético en nanopartículas (NPs) que se diseñaran a tal efecto, para poder llegar al córtex del cíngulo anterior y que los miRNAs puedan acceder a las células en las que deberán actuar. El equipo de GEMAT – IQS, integrado por la Dra. Cristina Fornaguera, el Dr. Salvador Borrós, la Dra. Marta Guerra y el Dr. Rodrigo Maraña, dispone de amplia experiencia previa en el desarrollo de NPs capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.

De este modo, una vez definido el cóctel de miRNAs necesarios, estos serán encapsulados en las NPS diseñadas por el grupo GEMAT – IQS y se estudiará en modelos animales si realmente llegan al cerebro, confirmando los estudios preliminares, y, una vez lleguen, si pueden revertir el fenotipo de depresión.

Este proyecto presenta muchas ventajas, dado que las terapias utilizadas actualmente son muy invasivas, con administraciones directas al cerebro. DemiRNApy aporta, por tanto, otro enfoque que permitirá un punto de inflexión para los pacientes con TDM, desde el diagnóstico hasta la terapia.