Nuevos modelos predictivos in vitro para cáncer de páncreas

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es la enfermedad pancreática más relevante, considerada una de las neoplasias con peor pronóstico y de difícil diagnóstico, dado que es asintomática en los primeros estadios de la misma y se manifiesta cuando ya se encuentra en estado avanzado. Actualmente, el ADP es la cuarta causa más común de muerte por cáncer en Europa y en los Estados Unidos. Una de las características más importantes de la ADP es la presencia de una matriz extracelular muy densa y dura, producida por células estromales, que genera un microambiente único que promueve la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis inducida por fármacos.

Al contrario que los cultivos bidimensionales, muy utilizados en las últimas décadas para estudiar la biología del cáncer, los cultivos tridimensionales presentan muchas ventajas en este tipo de estudios, al proveer una conformación celular, dimensión y dureza más adecuadas para poder recrear mucho mejor el microambiente de los tumores sólidos. De esta forma, los cultivos ‘3D’son una vía más similar a la fisiológica para poder estudiar diferentes aspectos de la progresión del cáncer y de su respuesta  a los posibles tratamientos.

Es en este contexto donde la Dra. Nausika Betriu ha realizado su tesis doctoral ‘Modelización del entorno extracelular del adenocarcinoma ductal pancreático para estudiar diferentes aspectos de la progresión de la enfermedad’, realizada en el Laboratorio de Ingeniería de Tejidos del Departamento de Bioingeniería de IQS School of Engineering, bajo la dirección del Dr. Carlos E. Semino.

Nuevos modelos 3D para estudiar la progresión del cáncer de páncreas

El objetivo principal de la tesis ha sido el desarrollo de modelos in vitro de cultivo celular en 3D para estudiar distintos aspectos del ADP. Estos tipos de cultivo, más fisiológicos que los cultivos celulares 2D, se están desarrollando progresivamente para imitar diferentes aspectos del microambiente tumoral, como por ejemplo el aumento de dureza que se produce en los tejidos, asociada a la aparición del tumor.

Los estudios de cultivos 3D llevados a cabo en esta investigación han estado centrados en el receptor del factor de crecimiento epitelial EGFR – de sus siglas en inglés Epithelial Growth Factor Receptor –, un receptor de tirosina quinasa que se encuentra sobreexpresado en el DAP. Como fármaco, se ha utilizado Ernolitib, un inhibidor de este receptor utilizado para tratamientos de diferentes tipos de cáncer, que se ha visto que promueve la degradación del EFGR en cultivos 3D de células tumorales. Es la primera vez que se lleva a cabo este tipo de estudio en cultivos 3D para el cáncer de páncreas.

Por otro lado, la Dra. Betriu ha estudiado la relación entre células tumorales y su ambiente biomecánico en términos de dureza de la matriz, mediante matrices 3D sintéticas y naturales (de colágeno). En concreto, ha estudiado la activación de la quinasa de adhesiones focales (FAK), ya que esta proteína es capaz de sentir la dureza del ambiente y participar en vías de mecano-transducción de señales. FAK se encuentra hiperactivada en muchos cánceres epiteliales y su expresión se correlaciona con la malignidad y el potencial invasivo de los tumores. Los estudios concluyen que las matrices sintéticas de elevada dureza promueven la regulación negativa de FAK a nivel de proteína.

Los resultados de esta investigación resaltan la importancia de utilizar sistemas de cultivos 3D que sean capaces de recrear la fisiología tumoral de forma precisa, dado que la respuesta celular al tratamiento depende del microambiente en el cual se encuentran las células, siendo la primera vez que se realiza este tipo de estudio con modelos predictivos de cultivos 3D, ya implementados en otros estudios de cáncer como el de mama, en el caso del ADP, abriendo así la puerta al estudio de futuros tratamientos para este tipo de enfermedad.

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Nausika Betriu, Anna Andreeva, Carlos E. Semino, Erlotinib Promotes Ligand-Induced EGFR Degradation in 3D but Not 2D Cultures of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells, Cancers 2021, 13(18), 4504

Nausika Betriu, Juan Bertran-Mas, Anna Andreeva, Carlos E. Semino, Syndecans and pancreatic ductal adenocarcinoma; Biomolecules 2021, 11(3), 349

Esta tesis ha sido realizada dentro del proyecto PANCTKI (Nuevos inhibidores multidiana en terapia de cáncer de páncreas), con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia estatal de Investigación del Plan Nacional Retos de la Sociedad RTI 2018-096455-B-100