Nuevos inhibidores de tirosina quinases contra el linfoma

Investigadores del Grupo de Química Farmacéutica – GQF de IQS, liderados por el Dr. Roger Estrada y por el Dr. José I. Borrell, forman parte del proyecto DisX4lymph – Disrupción de la interacción tumor-estroma mediante el uso de inhibidores alostéricos de CXCR4 y degradadores de IRAK4 en modelos personalizados de linfoma agresivo de células B. El principal objetivo de este proyecto es el diseño computacional, la síntesis y la evaluación preliminar in vitro de nuevos agentes terapéuticos dirigidos a la señalización dependiente de estas proteínas, como tratamientos potenciales de este tipo de linfomas.

El proyecto se lleva a cabo en colaboración con el grupo del Dr. Gael Roué del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, coordinadores del proyecto. Ambos grupos colaboran desde hace tiempo en diferentes proyectos de investigación relacionados con el cáncer hematológico.

Objetivos del proyecto

El grupo GQF de IQS aporta su amplia experiencia en el diseño y obtención de inhibidores de tirosina quinasas, basados en estructuras derivadas de prirido[2,3-d]pirimidinas y de derivados polinitrogenados para la inhibición de CXRC4. En este proyecto, las dianas son el receptor CRCK4 y la proteína IRAK4 – Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 4 – una quinasa implicada en la respuesta inmunitaria del organismo, la inhibición de la cual (de su actividad) se ha mostrado útil para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y de enfermedades inflamatorias. Por otro lado, el receptor CXCR4 ha demostrado estar correlacionado con un peor pronóstico en pacientes de linfoma difuso de células B grandes, alterando el microambiente tumoral linfoide.

Uno de los objetivos es el diseño de un PROTAC – PROteolysis-TArgeting Chimera – que facilite la degradación de IRAK4, conduciéndola al sistema de degradación de proteínas que tiene las células. Por esto, este compuesto se une por uno de sus extremos a la proteína IRAK4, formando un enlace covalente reversible, y por el otro extremo debe ser capaz de reconocer la proteína que activa el mecanismo de degradación, consiguiendo la reducción de la actividad de IRAK4 y frenando la evolución de la enfermedad.

En primer lugar, el grupo GQF creará modelos de cribado virtuales que permitan identificar los potenciales inhibidores selectivos de las dianas de interés. Posteriormente, este conjunto de compuestos candidatos se sintetizarán y se evaluará su actividad biológica.

A partir de aquí, y siguiendo un esquema de mejora continua, se realizará el proceso de hit-to-lead para obtener derivados que mejoren la actividad biológica, manteniendo la selectividad frente a las células sanas. Los inhibidores resultantes serán evaluados in vitro e in vivo por el grupo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

El proyecto DisX4lymph ha recibido financiación dentro de la convocatoria “Proyectos de Generación del Conocimiento”, en el marco del Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científica y su Transferencia, del Plan Estatal de Investigación Científica, técnica y de Innovación 2021-2023.