Nuevas sustancias psicoactivas y predicción de sus efectos

Las sustancias psicoactivas han sido consumidas desde hace miles de años por los seres humanos por motivos espirituales, medicinales, de placer, productividad o sociales. Con la evolución de la química orgánica, los químicos pudieron identificar la estructura molecular de estos compuestos y manipularla para crear sustancias nuevas. Estas nuevas moléculas se conocen como Nuevas Sustancias Psicoactivas (NSP), unos compuestos muy populares que mimetizan el efecto de compuestos ya considerados ilícitos, y sobre los cuales la Unión Europea ha puesto en marcha un plan de acción para controlarlas.

Entre las NSP, uno de los grupos de compuestos más populares son las catinonas sintéticas, compuestos ß-cetónicos anfetamínicos que, por su similitud química con otros psicoestimulantes, producen propiedades gratificantes similares. Son de reciente aparición en el mercado de drogas ilícitas, por lo que se dispone de poca información sobre sus efectos farmacológicos. De aquí que sea importante disponer de estudios de relación estructura-actividad (REA) para poder establecer correlaciones entre estructuras químicas con efectos concretos, más cuando las modificaciones constantes de la estructura química provocan la aparición de nuevas catinonas sintéticas a un ritmo sin precedentes.

En este contexto, la Dra. Núria Nadal Gratacós realizó su tesis doctoral bajo el título ‘Síntesis y relaciones estructura-actividad de nuevas sustancias psicoactivas. Papel de las sustituciones en el anillo, del grupo amino terminal y de la longitud de la cadena lateral en el papel farmacológico de nuevas catinonas sintéticas’, que ha sido codirigida por el Dr. Xavier Berzosa Rodríguez, del Departamento de Ingeniería Química y Ciencia de Materiales de IQS School of Engineering, y el Dr. Raül López Arnau, del Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica de la Facultad de Farmacia de la Universitat de Barcelona.

Relaciones entre diferentes catinonas sintéticas y su actividad

Para establecer las relaciones estructura-actividad deseadas, en primer lugar la Dra. Nadal obtuvo y caracterizó diecisiete catinonas sintéticas, agrupadas en tres familias en función de los sustituyentes del grupo amino y del anillo aromático, y de la longitud de la cadena alifática lateral.

Posteriormente, se estudiaron los mecanismos de acción – in vitro e in silico – y sus efectos sobre el comportamiento – propiedades psicoestimulantes, propiedades similares a la ansiedad y propiedades gratificantes – de las tres familias sintetizadas, demostrando que las catinonas sustituidas con N-etil tienen una mayor potencia de inhibición del transportador de dopamina (DAT) que sus análogos N-metil. Además, la presencia de sustituciones arílicas aumentó la potencia en la inhibición del transportador de serotonina (SERT). Algunas de las catinonas estudiadas han mostrado también propiedades híbridas, actuando como bloqueadores del DAT y liberadoras de serotonina. También se observaron diferentes efectos en función de la posición de los sustituyentes del anillo aromático. En referencia a la longitud de la cadena lateral alifática, el alargamiento de esta también provocó un aumento de la neurotoxicidad in vitro.

La mayoría de las catinonas son capaces de inducir recompensa a dosis bajas, cosa que indica una alta probabilidad de abuso y que concuerda con los elevados ratios DAT/SERT observados in vitro. Se observaron efectos de tipo ansiogénico después de administración aguda de 10 o 30 mg/kg para la mayoría de α-pirrolidinovalerofenonas y derivados de la N-etil-hexedrona (NEH) estudiados, lo cual da soporte a la hipótesis que los mecanismos dopaminérgicos están implicados en algunos aspectos de la ansiedad.

Finalmente, la Dra. Nadal estudio la capacidad de lagunas catinonas para inducir neuroplasticidad, así como la activación de ciertas áreas cerebrales implicadas en los efectos psicoestimulantes y de recompensa, mediantes estudios in vivo.

En definitiva, la tesis de la Dra. Nuria Nadal aporta nuevos conocimientos sobre los efectos de nuevas catinonas sintéticas que han aparecido recientemente al mercado de las drogas ilícitas, y ayuda a predecir los efectos de las catinonas sintéticas que podrían aparecer en un futuro próximo.

Una parte de los resultados de esta tesis doctoral han sido enviados a las autoridades sanitarias y legales correspondientes: European Monitoring Center of Drugs and Drug Abuse (EMCDDA); Plan Nacional sobre Drogas, a fin de aportar evidencias científicas para la catalogación de estas sustancias como sustancias controladas y elevar el nivel de alerta necesario debido a su potencial adictivo, neurotóxico y psicoestimulante.

Los estudios estructura-actividad se llevaron a cabo en colaboración con el Center for Psychology and Pharmacology y el Center for Addiction Research and Science de la Medical University of Vienna.

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Nadal-Gratacos et al, Neuropsychopharmacology of Emerging Drugs of Abuse: meta- and para-Halogen-Ring-Substituted α-PVP (“flakka”) Derivatives, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(4), 2226 .

Nadal-Gratacos et al, Structure–Activity Relationship of N-Ethyl-Hexedrone Analogues: Role of the α-Carbon Side-Chain Length in the Mechanism of Action, Cytotoxicity, and Behavioral Effects in Mice, ACS Chem. Neurosci. 2023, 14, 4, 787–799.

Esta tesis forma parte del proyecto europeo NextGenPS, financiado por el programa de Justicia de la Comisión Europea. Ha recibido financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, del Ministerio de Ciencia e Innovación / Agencia Estatal de Investigación, del Plan Nacional sobre Drogas y de la Generalitat de Catalunya.