Inhibidores TKIs para terapias de linfomas

Los linfomas periféricos de células tipo T (LCTP) comprenden un grupo diverso de neoplasias que se originan a partir de células T y células natural killer (NK). Se caracterizan por tener diferentes patrones morfológicos, representando alrededor del 10% de los linfomas agresivos. La supervivencia de los pacientes diagnosticados con estas enfermedades es baja, debido en parte a la no existencia de tratamientos concretos establecidos.

La proteína quinasa ZAP-70 ha sido identificada recientemente como una posible diana terapéutica en este tipo de linfomas LCTP, dado que juega un papel fundamental en la señalización del receptor de células T (TCR). Por tanto, un inhibidor específico para ZAP-70 podría bloquear las funciones de supervivencia y migración tumoral, asociadas a la estimulación del TCR.

Los investigadores del Grupo de Química Farmacéutica (GQF) de IQS School of Engineering son expertos en la búsqueda y desarrollo, tanto desde la vertiente computacional como de las rutas sintéticas, de inhibidores de tirosina-quinasas (TKIs) con aplicaciones para diferentes tipos de cáncer. En concreto, su amplia experiencia está basada en estructuras de pirido[2,3-d]pirimidinas, una familia de compuestos de gran interés por su similitud con las bases nitrogenadas que se encuentran en el ADN y en el ARN.

Es en este contexto donde el Dr. Víctor Masip Bareche ha llevado a cabo su tesis doctoral bajo el título “Diseño, síntesis y caracterización de nuevos potenciales inhibidores de la proteína ZAP-70 para la terapia de linfomas T periféricos”. La tesis ha sido realizada en el grupo GQF bajo la dirección del Dr. José I. Borrell Bilbao y del Dr. Albert Gibert Bosch. El objetivo principal de su investigación ha sido la síntesis de nuevos candidatos de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas con sustituyentes en C4, diseñados mediante herramientas computacionales, así como la evaluación biológica de los mismos. La investigación se ha llevado a cabo en colaboración con el VHIO – Vall d’Hebron Instituto de Oncología.

Nuevas TKIs de ZAP-70

La posición C4 de las pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas no ha sido demasiado explorada, siendo de interés, por tanto, la exploración sintética de esta posición para ampliar la diversidad química.

En su investigación, el Dr. Masip ha realizado, en primer lugar, un estudio mediante diseño computacional que le ha permitido definir las estructuras más interesantes para ser sintetizadas, estableciendo, en segundo lugar, una metodología sintética general para la obtención de 2-(fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas con sustituyentes diversos en la posición C4. La nueva metodología ha permitido la obtención de un total de 59 nuevos compuestos de esta familia, con sustituyentes en C4 que incluyen restos N-alquil, N-aril, O-aril, S-aril, aril y ariletinil.

Una vez desarrollada la ruta sintética y caracterizados los productos obtenidos, se procedió a la evaluación de su actividad biológica frente a ZAP-70 y otras quinasas, por parte de la empresa Reaction Biology. Los ensayos realizados sirvieron para hacer los cambios estructurales más adecuados en las moléculas, para mejorar su actividad biológica, por un lado, y tratar de reducir la toxicidad de los compuestos, por el otro.

Como resultado final de esta investigación, se ha seleccionado un compuesto para realizar ensayos in vivo y determinar su potencial como fármaco para el tratamiento de los linfomas.

Publicación relacionada

Victor Masip, Ángel Lirio, Albert Sánchez-López, Ana B. Cuenca, Raimon Puig de la Bellacasa, Pau Abrisqueta, Jordi Teixidó, José I. Borrell, Albert Gibert, Roger Estrada-Tejedor, Expanding the Diversity at the C-4 Position of Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones to Achieve Biological Activity against ZAP-70, Pharmaceuticals 2021, 14(12), 1311

Esta investigación ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III – Ministerio de Ciencia e Innovación, a través del proyecto “Inhibición de la quinasa ZAP-70 como terapia dirigida en linfomas T periféricos” (PI18/01392).