Generando anticuerpos enmascarados mediante evolución dirigida

El Laboratorio de Proteínas Terapéuticas liderado por el Dr. Benjamí Oller Salvia (del Grupo de Ingeniería de Materiales GEMAT de IQS School of Engineering) está desarrollando estrategias basadas en terapias dirigidas con anticuerpos para tratar el glioblastoma multiforme, el tumor cerebral con peor pronóstico.

Los conjugados fármaco-anticuerpo han mostrado gran eficiencia en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Los fármacos empleados en estas terapias son demasiado potentes para ser administrados solos. Sin embargo, la unión (conjugación) con un anticuerpo que los dirija a las células objetivo los convierte en una terapia altamente eficaz y selectiva. Desgraciadamente, las células cancerígenas no siempre expresan los receptores que las diferencien bastante bien de las células sanas. Es por eso que hacer que estos conjugados de anticuerpo solo se activen en el tumor puede ser capital para aumentar su selectividad.

Es en este contexto donde se enmarca un nuevo proyecto – ADC2GBM –, que tiene como objetivo desarrollar bioterapias anticuerpo-fármaco que tengan la capacidad de superar la barrera hematoencefálica y activarse específicamente en el tumor cerebral, generando nuevos anticuerpos enmascarados mediante evolución dirigida. Al frente de esta investigación se encuentra la Dra. Cristina Díaz Perlas, investigadora postdoctoral y especialista en evolución dirigida mediante phage display, para la realización de la cual ha conseguido una de las prestigiosas becas europeas Marie Sklodowska-Curie.

Hablamos de todo ello con la Dra. Cristina Díaz y el Dr. Benjamí Oller.

Cristina, ¿cómo llegas a IQS para realizar tu postdoc?
Díaz. Ya conocía a Benjamí, porque los dos hicimos el doctorado en el IRB de Barcelona, en el grupo del Dr. Ernest Giralt, trabajando en la línea de investigación de lanzadoras peptídicas para liberar fármacos en el cerebro. Después, fui a hacer un postdoc de tres años a Suiza, a l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, donde utilizábamos la técnica page display para desarrollar nuevos péptidos que se pudiesen emplear como fármacos. Además, en Lausanne colaboré con una empresa de tests diagnósticos, para buscar péptidos aptos para ser usados en estos tests.

Cuando estaba acabando mi postdoc en Suiza, me contactó Benjamí, ofreciéndome la posibilidad de solicitar juntos el proyecto ADC2GBM, por la similitud de nuestros intereses de investigación. Con mi experiencia en la técnica de creación de bibliotecas peptídicas por page display y su experiencia en ingeniería de anticuerpos, vimos una oportunidad de colaboración. Quiero ahora seguir así mi investigación académica en IQS, con un enfoque de investigación aplicada y de mayor agilidad para llevar a la sociedad las soluciones que podamos encontrar.

¿En qué consiste este nuevo proyecto ADC2GBM?
Díaz. Las siglas corresponden al nombre Antibody Drug Conjugate to GlioBlastoma Multiforme. Como su propio nombre indica, queremos crear anticuerpos que tengan como objetivo acceder a tumores localizados en el cerebro, y que presentan dos dificultades fundamentales: la primera es que deben cruzar la barrera hematoencefálica, y una manera de hacerlo es utilizando lanzadoras peptídicas. La otra dificultad es eliminar de manera eficiente las células del tumor sin afectar a las sanas. Por tanto, hay que desarrollar una terapia muy selectiva.
Lo que queremos hacer es crear un anticuerpo que tenga las dos funciones: que ataque selectivamente las células cancerígenas en el cerebro y que sea capaz de llegar en cantidades suficientes cruzando la barrera hematoencefálica.

Oller. Este proyecto está en la línea de otros proyectos que tenemos en el laboratorio para desarrollar anticuerpos activables. Sin embargo, la particularidad de este es que queremos usar evolución dirigida, en la cual Cristina es experta, para generar las máscaras necesarias para los anticuerpos, siguiendo una estrategia determinada para elaborar conjugados fármaco-anticuerpo.

“Crearemos bibliotecas de anticuerpos enmascarados y las someteremos a procesos de evolución dirigida mediante la técnica de page display”

Díaz. En el proyecto ADC2GBM, crearemos bibliotecas de anticuerpos enmascarados y las someteremos a un proceso de evolución dirigida mediante page display. Se trata de producir bibliotecas de miles de millones de virus bacteriófagos – que solo infectan a bacterias –, donde cada virus muestra un anticuerpo en su superficie y también contiene el material genético que codifica este anticuerpo, como si fuese un código de barras. ¿Y por qué es importante esto? Porque podemos poner en contacto miles de millones de anticuerpos con un determinado antígeno y utilizar la amplificación por PCR para conocer cuáles quedan unidos.

Con este proyecto, has conseguido, Cristina, una beca del programa Marie Sklodowska-Curie Actions, que se otorgan para desarrollar talento y potenciar la investigación avanzada. ¿Qué ha representado para ti conseguir esta beca?
Díaz. Se trata de una beca muy prestigiosa y competitiva de la Comisión Europea, donde valoran tanto la persona como el proyecto. Estoy convencida de que la investigación que hacemos es relevante, ¡pero no esperaba recibirla! Es una gran oportunidad para mí, además de ser un reconocimiento tanto para el proyecto, como para la trayectoria personal y del grupo. Además, estoy muy contenta porque me ha dado la oportunidad de volver a casa.
Oller. En las MSCA, valoran mucho tanto la narrativa de la buena conjunción entre investigadora y proyecto, como la oportunidad que representa la estancia postdoctoral para la investigadora y lo que puede aportar a la institución huésped.

Y desde la perspectiva del coordinador de esta investigación, Benjamí, ¿qué supone para vuestro grupo la incorporación de Cristina? 
Oller. Es un placer y una suerte que Cristina haya decidido venir aquí con nosotros, por diferentes razones. En primer lugar, porque nos conocemos desde la etapa de doctorandos en el IRB y era fácil predecir que habría un buen encaje en el equipo. Además, Cristina tiene muy arraigado el espíritu de química biológica traslacional de nuestro laboratorio. Por lo que se refiere a la línea de investigación en anticuerpos enmascarados, su experiencia en evolución dirigida y selección será esencial para establecer nuevas metodologías para desarrollar las máscaras. Su experiencia en desarrollo de péptidos y proteínas será clave en este proyecto y en otros que tenemos en el grupo.

Y a nivel de grupo de investigación, ¿qué aporta la incorporación de un postdoc, cuando el grupo cuenta esencialmente con doctorandos y profesores?
Oller. Un investigador postdoc ¡es un lujo! Y una figura imprescindible para desarrollar investigación puntera. El postdoc es una persona con experiencia, dedicada íntegramente a la investigación y que aporta muchísimo al grupo, a nivel de conocimientos y como mentor de los estudiantes. La experiencia de Cristina en técnicas avanzadas, algunas de las cuales no domina el grupo, permite dar un salto cualitativo a nuestra investigación. Además, podrá transmitir estas nuevas herramientas a los estudiantes del laboratorio y contribuir a su supervisión. Cristina, además, es una postdoc senior, con quien puedo hablar de “tú a tú” en el momento de interpretar resultados o de tomar decisiones. Tener una postdoc como ella es un placer y un punto de inflexión en nuestro grupo, ¡sin duda!

Este proyecto está financiado por la Comisión Europea.