Polímers per a nanopartícules invisibles en vacunes d’ARNm

La nanotecnologia ha experimentat una gran evolució i ha esdevingut una de les claus de la propera revolució mèdica, ja que ens permet desenvolupar noves teràpies i ens apropa a la medicina personalitzada. L’exemple més recent són les vacunes d’ARNm contra la COVID-19, que ha fet créixer exponencialment l’interès en el desenvolupament de nano vectors per a l’administració de material genètic.

Malgrat el seu innegable potencial, encara existeixen barreres que cal superar per a la implementació d’aquestes tecnologies. Els vectors actuals s’eliminen de forma prematura dins del nostre organisme, degut a una detecció errònia per part del sistema immunitari. A més, no presenten especificitat a l’hora de transfectar les Cèl·lules Presentadores d’Antigen (CPA), les cèl·lules d’interès, resultant en una biodistribució sistèmica. Aquestes limitacions han frenat el potencial del desenvolupament de la vacunació d’ARNm de forma generalitzada. Per aquesta raó, el disseny de noves plataformes que es dirigeixin a les cèl·lules immunitàries, generant una resposta controlada i eficaç, és crucial per a l’acceptació de la tecnologia ARNm.

En aquest context, la Dra. Coral Garcia Fernández va realitzar al Grup d’Enginyeria de Materials – GEMAT d’IQS School of Engineering la seva tesi doctoral ‘Stealth graft polymers for nanoparticle based mRNA vaccines’, codirigida per la Dra. Cristina Fornaguera i el Dr. Salvador Borrós. La tesi tenia dos objectius fonamentals: per una banda, el disseny, síntesi i validació d’una nova família de vectors d’alliberament d’ARNm de naturalesa polimèrica. El segon objectiu es va centrar en la caracterització exhaustiva de la interacció de les nanopartícules en l’entorn fisiològic (identitat biològica) i en el desenvolupament d’una prova de concepte de vacunació contra un model de melanoma en ratolins.

Disseny i formulació de nous vectors

Una de les barreres que cal superar a l’hora d’aplicar aquestes tecnologies és la de l’opsonització de les nanopartícules, és a dir, el recobriment d’aquestes amb proteïnes i altres molècules del nostre organisme, que les converteixen en reconeixibles pel sistema immunitari i, conseqüentment, són eliminades del sistema.

Per buscar una forma d’evitar aquesta eliminació, i assegurar l’alliberament de l’ARNm en el punt d’interès, la Dra. Coral Garcia va explorar diferents estratègies de disseny d’aquesta plataforma, concretament la combinació de polisulfobetaïnes (pSBMA) zwitteriòniques amb poli (beta-aminoésters) (pBAE) catiònics, per formular poliplexes discrets. La sinergia entre la càrrega positiva dels pBAE i les propietats antiadherents de la pSBMA dona lloc a una formulació que permet l’encapsulació de l’ARNm de manera eficient, tot evitant l’opsonització.

Anant un pas més enllà, es va afegir un tercer element amb la incorporació d’un pèptid, capaç d’interaccionar amb un receptor expressat en les CPA. La integració d’aquest pèptid va resultar en un augment de la transfecció de les cèl·lules que expressen el receptor complementari. D’aquesta manera, es va aconseguir que les nanopartícules resultants es dirigeixin de forma preferent a les CPAs. A més, de forma sinèrgica, la component zwitteriònica aconsegueix que el pèptid es mantingui accessible, evitant l’emmascarament que provoquen les proteïnes absorbides.

Prova de concepte en melanoma OVA

En col·laboració amb el grup del Dr. Santiago González de l’Institute for Research in Biomedicine de la USI de Bellinzona, es va avaluar la possible aplicació de les NPs desenvolupades en aquesta tesi en estratègies, tant profilàctiques com terapèutiques, de tractaments de càncer, concretament del melanoma.

Partint d’un estudi de la seva bio-distribució, des de l’anàlisi d’acumulació en òrgans fins a escala cel·lular, es va determinar la farmacodinàmica de les partícules i la seva selectivitat per les CPA. Les evidències obtingudes reflecteixen l’eficiència de les partícules desenvolupades en termes de transfecció, conduint a la caracterització de les respostes humorals i cel·lulars generades després de la seva administració en models murins. Finalment, es va confirmar la validació del sistema dissenyat a través d’un experiment d’immunització i eficàcia antitumoral, en el qual es va provar l’eficiència en la prevenció i reducció del tumor administrant les nanopartícules de manera profilàctica i terapèutica, així com la prevenció del desenvolupament de metàstasis.

Els resultats obtinguts en aquesta recerca permeten concloure en la necessitat d’una anàlisi acurada de la interacció entre la identitat sintètica i biològica de les nanomedicines per a la seva futura implementació.

Aquesta recerca ha format part del projecte zwiRNA. Ha rebut finançament dins del programa d’ajuts IQS per a la contractació de personal investigador predoctoral.

Publicacions relacionades

Cristina Fornaguera, Marta Diaz-Caballero, Coral Garcia-Fernández, Salvador Borrós, et al., Synthesis and caractherization of mRNA-loaded poly(beta aminoesteres)nanoparticles for vaccination purposes, Journal of Visualized experiments, 2021

Coral Garcia-Fernández, Anna Sanz, Cristina Fornaguera, Salvador Borrós, Cancer immunotherapues revisited: state of art of conventional tretaments and next-generation nanomedicines, Cancer Gene Therapy, 28(9):1-12, 2021

Coral Garcia-Fernández, Cristina Fornaguera, Salvador Borrós, Nanomedicine in non-small cell lung cáncer: from conventional tretaments to immunottherapy; Cancers, 12(6):1609, 2020

Premi al millor póster (Future leader) – 22^nd PuzzleX event 

Premi a la millor conferència oral – European Society of Biomaterials Bordeaux, 2023.

Patent: Zwitterionic functionalized poly(beta-aminoester)polymers and uses thereof. Coral García Fernández, Cristina Fornaguera Puigvert, Salvador Borrós Gómez. Sol·licitud PCT/EP2022/078472