Estudio de la estructura y función del Proteaseoma
El Dr. Bernat Coll defendió su tesis doctoral en IQS el pasado 21 de febrero, bajo el titulo “Structure / Function Study of the Proteaseome: Characterization of RPN5 Sumoylation and Development of Proteolytic Chimeras”. La tesis fue realizada en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona – IBMB / CSIC, bajo la dirección del Dr. Bernat Crosas Navarro, y tutorizada en IQS por la Dra. Magda Faijes, profesora del Departamento de Bioingeniería de IQS School of Engineering y miembro del Grupo de Química Biológica y Biotecnología – GQBB. La realización de la tesis ha contado con la colaboración de las empresas Science Dreaming SL y Lincbiotech SL.
La investigación del Dr. Coll en el campo de las proteínas se ha dividido en dos partes diferenciadas: la primera, basada en la caracterización de la SUMOilacion de la proteína Rpn5 en el contexto del proteasoma. La segunda parte, centrada en el estudio sobre la degradación de proteínas dirigidas y el potencial de proteínas quiméricas como herramientas terapéuticas y farmacológicas.
Caracterización de la SUMOilación del Rpn5
El proteasoma es un complejo proteico que tiene como función principal la degradación de proteínas dañadas o innecesarias, mediante una proteólisis o reacción química que rompe los enlaces peptídicos. El sistema ubiquitina-proteasoma es una vía reguladora central en la homeostasis de proteínas. Funciona específicamente etiquetando proteínas diana con ubiquitina y enviándolas al proteasoma para su degradación: el proteasoma reconoce la etiqueta mediante receptores de ubiquitina, despliega la proteína diana y la degrada cortándola en péptidos más pequeños.
La proteína Rpn5 ejerce de bisagra en el cambio de conformación que se produce en el proteasoma cuando se activa, función que ha sido descrita como una nueva diana en el control de la función del proteasoma. El hecho que Rpn5 puede estar regulada por SUMOilación abre un nuevo nivel de comprensión superior de este importante factor celular, ofreciendo nuevos abordajes en el diseño terapéutico (SUMO corresponde a las inciales de Small Ubiquitin-related MOdifier).
En este contexto, el Dr. Coll ha caracterizado la SUMOilación de Rpn5 en levaduras – un evento descrito anteriormente en el gen humano PSMD12 –, para entender sus implicaciones biológicas y las relaciones estructura/función, determinando que el Rpn5 está SUMOilado preferentemente a la lisina 147. En esta investigación, se ha detectado también que los proteasomas SUMOilados adoptan una configuración inusual, pero mantienen las capacidades de degradación de los substratos de los proteasomas, lo cual sugiere un aumento compensado del estado de activación entre los proteasomas SUMOilados. Es la primera vez que se describe este nivel de regulación del proteasoma mediante SUMOilación.
Desarrollo de Quimeras Proteolíticas
Paralelamente a la caraterizacion anterior, el Dr. Coll ha explorado la viabilidad de utilizar componentes del proteasoma como receptores para degradadores quiméricos de tipo PROTAC (iniciales del nombre en inglés PRoteolysis TArgeting Chimera). Los protacs tradicionales consisten en moléculas bifuncionales unidas por un enlace, con el objetivo de aproximar una ubiquitina ligasa (E3) y una proteína a degradar. Después de la formación de un complejo ternario, la proteína objetivo es ‘ubiquitilada’ y después reconocida y degradada por el proteasoma. En un experimento de prueba de concepto, los investigadores desarrollaron el compuesto RBM3-300, una molécula capaz de guiar la inosina monofosfato hidrogenasa 2 (IM PDH2) a su degradación por el proteasoma.
Estos prometedores resultados sirven como prueba de concepto para el desarrollo de fármacos proteolíticos dirigidos a proteasoma.
Publicaciones relacionadas
- Coll, A.Delgado, B.Crosas, The potential of Proteolytic Chimeras as Phamacological Tools and Therapeutics Agents, Molecules, 2020, 25(4), 5956
- Coll, B.Crosas, How the 26S Proteasome Degardes Ubiquitinated Proteins in cell, Biomolecules, 2019, 9(9), 395.
Esta tesis ha recibido financiación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) (Refs. CSIC-COV19-102, SGL2021-03-05) Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref. PID2020-113813RB-100)
